多发性骨髓瘤的罗尼哌他组合治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗多发性骨髓瘤的组合治疗中使用的罗尼哌他。特别是意外地发现，相对于各个活性成分的单独施用，罗尼哌他与(特别是在硼替佐米和卡非佐米之间选择的)蛋白酶体抑制剂或与美法仑的组合施用，提高了在降低总体肿瘤负荷方面的疗效，尤其显示出协同作用。

Ronnie piperacine combination therapy for multiple myeloma

The present invention relates to Ronnie piperidin used in the combination therapy for the treatment of multiple myeloma. Especially unexpectedly found that compared to the separate application of all active ingredients, and he and Ronnie (especially in bortezomib and choose between the carfilzomib) combined application of proteasome inhibitor or with melphalan, improve the overall efficacy in reducing tumor load, especially showed synergistic effect.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多发性骨髓瘤的罗尼哌他组合治疗
本专利技术涉及用于在治疗多发性骨髓瘤的组合治疗中使用的罗尼哌他(roneparstat)。
技术介绍
浆细胞骨髓瘤(或多发性骨髓瘤或MM)占肿瘤疾病的约1.3％和血液癌症的约17.9％(Globocan-EU28，2012，见http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx)。在诊断的中值年龄为约70岁；37％的患者年龄在65岁以下，26％的患者在65岁至74岁之间，37％的患者为75岁或75岁以上。浆细胞骨髓瘤(PCM)在男性中比在女性中更常见，在非裔美国人中常见是在高加索人中的两倍。尽管常规和大剂量化疗，PCM仍然无法治愈。尽管治疗手段有所改善，但有疗效的治疗不存在，所有患者最终都会复发。患有复发和顽固性疾病的患者的预后特别差，生存期估计为6至9个月。除了抵抗目前可获得的治疗之外，进展失败的多种新型药剂的患者由于原发性疾病或先前的治疗存在共病症状，因此具有有限的治疗选择。因此，仍然需要用于治疗复发性骨髓瘤的新的、有效的和良好耐受的药剂。20世纪60年代，将美法仑(melphalan)+泼尼松(prednisone)(MP)治疗引入MM治疗，将中值生存期从约1.5年延长到2年。自20世纪90年代后期，65岁以下患者在长春新碱(vincristine)+阿霉素(adriamycin)+地塞米松(dexamethasone)(VAD)诱导治疗后采用高剂量美法仑治疗(200mg/m2)，随后进行自体干细胞移植(ASCT)，导致生存期进一步提高至5年。因此，诱导治疗+ASCT已被认为是健康状况良好的年轻患者的标准疗法，MP治疗被认为是65岁或65岁以上老年患者的护理标准。自体造血干细胞移植(HSCT)涉及静脉内(IV)输注自体干细胞，以在骨髓或免疫系统损伤或有缺陷的患者中重建造血功能。二十一世纪初，诸如沙利度胺(thalidomide)、硼替佐米(bortezomib)、来那度胺(lenalidomide)等新兴药剂已进入临床实践，并成为治疗MM的关键药物。在适合移植的患者中，现在将基于硼替佐米(bortezomib)的方案用于ASCT之前的诱导治疗，并且MP+沙利度胺(thalidomide)，MP+硼替佐米和来那度胺+地塞米松(dexamethasone)是不适合移植的患者的广泛使用方案。几项临床研究显示，通过将新型药物并入抗骨髓瘤治疗，适合移植的和不适合移植的患者两者的总体反应率和无进展生存期(PFS)有改善。尽管有例如常规和大剂量化疗之类的多种治疗方法，但多发性骨髓瘤仍然是不治之症。缺乏可利用的有效和安全的疗法以治疗顽固性/复发性肿瘤构成了关键和持续未满足的医疗需求。由于这种治疗策略的有效性和可管理的安全性，蛋白酶体抑制事实上在MM的管理中起着核心作用。硼替佐米用于MM的每个治疗阶段，从前线组合治疗到复发性疾病的再治疗，顽固性疾病的治疗，以及如自动HSCT前后的诱导、巩固和维持治疗。硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合物，可以使泛素化的蛋白质降解。泛素蛋白酶途径在调节特定蛋白质的细胞内浓度方面发挥重要作用，从而维持细胞内的体内平衡。26S蛋白酶体的抑制防止这种靶向的蛋白水解，这可能影响细胞内的多个信号级联。正常体内平衡机制的这种破坏可导致细胞死亡。实验证明，硼替佐米在体外对各种癌细胞类型具有细胞毒性。硼替佐米在非临床肿瘤模型(包括多发性骨髓瘤)中导致体内肿瘤生长的延迟。因此，当蛋白质内稳态被破坏时，MM细胞更容易发生凋亡(AdamsJ.，Nat.Rev.Cancer，2004,4,49-360)。这赋予了对这些药物和作为非细胞周期特异性的治疗指数的选择性(不同于细胞毒性化学治疗剂，其影响所有分裂细胞并且从在任何给定时间的更大部分的癌细胞(与正常细胞相比)正在进行有丝分裂的事实导出其选择性)。硼替佐米是20S蛋白酶体的二肽硼酸和糜蛋白酶选择性抑制剂。美国已批准它用于治疗多发性骨髓瘤患者和治疗套细胞淋巴瘤患者。它已经在欧洲被批准如用于治疗进行性多发性骨髓瘤的成年患者的单一疗法，该患者已经接受至少1次以前的治疗并且已经经历或不适合于骨髓移植。与美法仑和强的松组合，硼替佐米用于治疗以前未经治疗的多发性骨髓瘤的不符合高剂量化疗与骨髓移植的成年患者。在多发性骨髓瘤中，在具有其他顽固性或快速进展的疾病的患者中获得了完整的临床反应(MerinNM，KellyKR.Pharmaceuticals(Basel)。201412月24日；8(1)：1-20)。硼替佐米的硼原子以高亲和力和特异性结合26S蛋白酶体的催化位点。在正常细胞中，蛋白酶体通过泛素化蛋白质的降解来调节蛋白质表达和功能，并且还可以清除异常或错误折叠的蛋白质的细胞。卡非佐米(KYPROLISTM)是四肽环氧酮蛋白酶体抑制剂，其不可逆地结合到20S蛋白酶体的含N末端苏氨酸的活性位点，20S蛋白酶体是26S蛋白酶体内的蛋白水解核心颗粒。卡非佐米的化学名称是(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺。卡非佐米在体外在固体和血液肿瘤细胞中具有抗增殖和促凋亡活性。在动物中，卡非佐米在多发性骨髓瘤、血液学和实体瘤模型中抑制血液和组织中的蛋白酶体活性，并延缓肿瘤生长。卡非佐米已被美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤患者，该多发性骨髓瘤患者已经接受至少两种先前疗法(包括硼替佐米和免疫调节剂)，并且已经在最后一次治疗完成后60天或在其后60天内证实了疾病进展。目前研究蛋白酶体抑制剂用于治疗复发/顽固性多发性骨髓瘤，参见Lonial和Boise，OncologyJournal，2011年11月的综述。美法仑(L-溶肉瘤素)是一种属于氮芥烷基化剂类型的化疗药物。烷基化剂通过向DNA中加入烷基(CnH2n+1)而起作用。特别地，它在咪唑环的7号氮原子处将烷基与DNA的鸟嘌呤碱基结合，从而在DNA链之间产生连接。这种化学修饰抑制DNA合成和RNA合成，DNA合成和RNA合成是细胞生存所必需的生物功能。因此，这些化学修饰在分裂和非分裂的肿瘤细胞两者中引起细胞毒性。结构上美法仑是二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)的苯丙氨酸衍生物。罗尼哌他(提出的INN，以前也称为100NA-RO.H或SST0001或G4000)是100％N-脱硫化，N-重乙酰化和二醇裂解的改性肝素衍生物(CasuB等人，PathophysiolHaemostThromb，2008；36：195-20；NaggiA等人，JBiolChem.2005；280：12103-13)。这些改性以预期达到显著酶抑制的剂量消除抗凝血活性，而高剂量范围内的任何可能的残留抗凝血活性没有任何临床相关性，但增强了乙酰肝素酶的抑制。罗尼哌他已经在癌症的临床前模型中显示出效力，并且最近在多发性骨髓瘤患者中进入I期临床试验。罗尼哌他显著降低糖尿病肾病小鼠模型中蛋白尿和肾损伤的程度。这具有重要的临床本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种罗尼哌他，其用于在与美法仑或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或与蛋白酶体抑制剂的组合治疗中或在含有蛋白酶体抑制剂和/或美法仑的方案中预防或治疗多发性骨髓瘤的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.06 US 62/129,221;2015.04.28 US 62/153,8991.一种罗尼哌他，其用于在与美法仑或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或与蛋白酶体抑制剂的组合治疗中或在含有蛋白酶体抑制剂和/或美法仑的方案中预防或治疗多发性骨髓瘤的用途。2.根据权利要求1所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米和卡非佐米或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中所述多发性骨髓瘤处于任何阶段。4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中所述多发性骨髓瘤是复发性、顽固性或再发性骨髓瘤。5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中其以每天100至600mg的皮下剂量施用。6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中用于所述组合治疗的所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米，并且其在21天的周期的第1天、4天、8天和11天，通过静脉内推注以1.3mg/m2的剂量施用最多八个周期。7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中用于组合治疗的所述蛋白酶体抑制剂是卡非佐米，并且其每周连续两天以20mg/m2/天的剂量静脉内施用三周。8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中对于组合治疗，美法仑以16mg/m2的剂量，作为经过15至20分钟的单次输注，静脉内施用。9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中对于组合治疗，美法仑以6mg的口服剂量每天一次施用2至3周。10.一种用于预防或治疗多发性骨髓瘤的用途的试剂盒，其包括以下组分：a)罗尼哌他；b)美法仑或其药学上可接受的盐，或至少一种蛋白酶体抑制剂。11.根据权利要求10所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述治疗包括组合治疗或含有蛋白酶体抑制剂和/或美法仑的方案。12.根据权利要求10或11所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米和卡非佐米或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。13.根据权利要求10-12中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述组分a)和所述组分b)同时施用。14.根据权利要求10-12中任一项所述的用于所述用途的...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉尔夫·D·桑德森，维士努·普拉卡什·C·拉马尼，亚历山大·诺塞达，保拉·巴尔维里，
申请(专利权)人：清算中的利迪安特生物科学股份有限公司，UAB研究基金会，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH