一种去炎松的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其是涉及去炎松的制备。本发明专利技术以氯化物为起始物，依次经过9,11‑环氧，1,2‑脱氢，17‑脱水，9‑上氟，16,17位双键氧化上双羟，21位酯化，16,17位缩合，21位水解得到去炎松。该发明专利技术新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。

A preparation method of triamcinolone.

The invention relates to a preparation method of steroidal compounds, in particular relates to the preparation of triamcinolone. The present invention using chloride as starting materials, followed by 9,11 epoxy, 1,2 dehydrogenation, 17 dehydration, 9 fluorine, 16,17 oxidation on double hydroxyl, 21 esterification, 16,17 condensation, hydrolysis of triamcinolone 21. The new process has more industrial value, can effectively control side reactions, improve the yield and quality of the reaction, and does not involve high-risk reactions in the process design, and is easy to industrialize. There is no high pollution reaction and the pressure of environmental protection is reduced.

【技术实现步骤摘要】
一种去炎松的制备方法
本专利技术涉及一种去炎松制备的新工艺，属于制药

技术介绍
去炎松(9α-氟-11β，16α，17α，21-四羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)，为肾上腺皮质激素类药，抗炎作用较氢化可的松、泼尼松均强。水钠潴留作用则较轻微。口服易吸收。适用于类风湿性关节炎、其它结缔组织疾病、支气管哮喘、过敏性皮炎、神经性皮炎、湿疹等，尤其适用于对皮质激素禁忌的伴有高血压或浮肿的关节炎患者。早期去炎松的生产工艺路线较老，而且均是以皂素为起始原料，目前皂素供给趋紧，因此，开发新的天然资源，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。世界上有不少国家在五六十年代就一直积极寻求其替代产品或采用人工合成的办法来解决供需矛盾。欧美少数国家在激素制药新原料的开发上取得了重大突破，他们利用植物油精炼过程中产生的副产物中提取的植物甾醇，经过生物降解生产的雄烯二酮生产皮质激素，解决了皮质激素药物生产依赖皂素的难题。以雄烯二酮(AD)为起始物生产皮质激素类药物相比于皂素路线实现了一次飞跃式的技术革命，从社会效益和经济效益上都取得了很大的改善,但是雄烯二酮路线也存在一个缺陷。很多临床有效的皮质激素类药物11位具有β羟基结构，或者在9位上再引入卤素以增强药效，然而目前工业上，利用生物法只能得到11位α羟基物。为了得到11β羟基，目前通常采用的方法是利用琼斯试剂氧化11位α羟基为11位羰基，再选择性还原为11β羟基，在转换过程中不可避免的用到重金属铬，一方面在环保处理上增加企业成本，另一方面重金属铬为可能引起基因毒性的一类金属，在终产品残留中要求的限度很低，为终产品的质量研究带来很大的隐患。另外，在制备9位卤素的皮质激素类药物产品时，生产上通常利用五氯化磷脱水得到9,11双键物，再对双键加成得到对应的产品。脱水工艺中会产生大量的酸水，对企业造成较高的环保处理费用。针对上述路线存在的问题，开发新的天然资源和合成路线，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。
技术实现思路
：本专利技术涉及一种去炎松的制备方法，设计了一条全新的合成去炎松的工艺路线：以氯化物为起始物，依次经过9,11-环氧，1,2-脱氢，17-脱水，9-上氟，16,17位双键氧化上双羟，21位酯化，16,17位缩合，21位水解，得去炎松。路线图如下：所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：氯化物先与卤化试剂和酸催化剂反应，再加入碱反应，得到环氧物；(二)脱氢：以环氧物为底物采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到脱氢物；(三)脱水：将脱氢物与脱水剂在碱性溶剂中反应，得到脱水物；(四)上氟：将脱水物与氟化氢反应得到上氟物；(五)氧化：上氟物与氧化剂反应得到氧化物；(六)酯化：氧化物与醋酸盐反应得到酯化物；(七)缩合：酯化物与丙酮缩合得到醋酸去炎松；(八)水解：醋酸去炎松在碱性条件下水解得去炎松。所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：所述的酸性催化剂选自有机酸或无机酸中的一种或多种，所述的卤化试剂选自溴试剂或氯试剂，所述的碱选自无机碱；(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；(四)上氟：将脱水物与氟化氢反应得到上氟物；(五)氧化：所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或四氧化锇；(六)酯化：氧化物与醋酸钾反应得到酯化物；(七)缩合：酯化物与丙酮缩合得到醋酸去炎松；(八)水解：碱选自碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：所述的酸催化剂选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸；所述的卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；(四)上氟：将脱水物与氟化氢反应得到上氟物；(五)氧化：所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或四氧化锇；(六)酯化：氧化物与醋酸钾反应得到酯化物；(七)缩合：酯化物与丙酮缩合得到醋酸去炎松；(八)水解：碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：酸催化剂为高氯酸；卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺或N-溴代琥珀酰亚胺；碱为氢氧化钠；(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；(四)上氟：将脱水物与氟化氢反应得到上氟物；(五)氧化：所述氧化剂为高锰酸钾；(六)酯化：氧化物与醋酸钾反应得到酯化物；(七)缩合：酯化物与丙酮缩合得到醋酸去炎松；(八)水解：碱选自碳酸钠或碳酸钾。所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：卤化阶段的反应温度选自-10-30℃；碱环氧化阶段反应温度选自-10-40℃；(二)脱氢：发酵温度选自30-34℃；(三)脱水：反应温度选自25-120℃；(四)上氟：反应温度选自-5-10℃；(六)酯化：反应温度选自60-100℃；(七)缩合：反应温度选自0℃到溶剂沸点范围内；(八)水解：反应温度选自-10-40℃。所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：卤化阶段的反应温度选自0-20℃；碱环氧化阶段反应温度选自-5-30℃；(二)脱氢：发酵温度选自30-34℃；(三)脱水：反应温度选自70-90℃；(四)上氟：反应温度选自-5-10℃；(六)酯化：反应温度选自60-100℃；(七)缩合：反应温度选自10-30℃；(八)水解：反应温度选自15-30℃。所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；(二)脱氢：反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种或多种；(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种；(四)上氟：反应溶剂选自二甲基甲酰胺或四氢呋喃；(五)氧化：反应溶剂选自低级脂肪醇、酮类、醚类有机溶剂中的一种或多种；(六)酯化：反应溶剂为二甲基甲酰胺；(七)缩合：反应溶剂为丙酮；(八)水解：反应溶剂选自甲醇、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种。所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(二)脱氢：所述的生物脱氢具体工艺为：将环氧物粉碎或以溶剂全溶或半溶，投入已培养好节杆菌或简单节杆菌的发酵罐中进行生物脱氢反应，转化后提取得到脱氢物；所述的生物脱氢反应采用以下发酵工艺：斜面培养→一级培养→二级培养→加入环氧物发酵进行生物脱氢反应→终止反应。所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(二)脱氢：所述粉碎投料的环氧物选自微粉化为D90≤100μm的微粒；环氧物的投料浓度选自1～4％。所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(二)脱氢：粉碎投料时向发酵液中加入促溶剂，所述的促溶剂为吐温-80。一种新本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种去炎松的制备方法，其特征在于以氯化物为起始物，依次经过环氧、脱氢、脱水、上氟、氧化、酯化、缩合、水解，得到去炎松，具体路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种去炎松的制备方法，其特征在于以氯化物为起始物，依次经过环氧、脱氢、脱水、上氟、氧化、酯化、缩合、水解，得到去炎松，具体路线如下：2.如权利要求1所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：氯化物先与卤化试剂和酸催化剂反应，再加入碱反应，得到环氧物；(二)脱氢：以环氧物为底物采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到脱氢物；(三)脱水：将脱氢物与脱水剂在碱性溶剂中反应，得到脱水物；(四)上氟：将脱水物与氟化氢反应得到上氟物；(五)氧化：上氟物与氧化剂反应得到氧化物；(六)酯化：氧化物与醋酸盐反应得到酯化物；(七)缩合：酯化物与丙酮缩合得到醋酸去炎松；(八)水解：醋酸去炎松在碱性条件下水解得去炎松。3.如权利要求2所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：所述的酸性催化剂选自有机酸或无机酸中的一种或多种，所述的卤化试剂选自溴试剂或氯试剂，所述的碱选自无机碱；(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；(四)上氟：将脱水物与氟化氢反应得到上氟物；(五)氧化：所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或四氧化锇；(六)酯化：氧化物与醋酸钾反应得到酯化物；(七)缩合：酯化物与丙酮缩合得到醋酸去炎松；(八)水解：碱选自碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。4.如权利要求3所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：所述的酸催化剂选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸；所述的卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；(二)脱氢：所述简单节杆菌选自AS1.754*或AS1.94*；(三)脱水：所述碱性溶剂选自吡啶或三乙胺中的一种或两种，所述脱水剂选自三氯氧磷、甲磺酰氯或对苯甲磺酰氯中的一种或多种；(四)上氟：将脱水物与氟化氢反应得到上氟物；(五)氧化：所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或四氧化锇；(六)酯化：氧化物与醋酸钾反应得到酯化物；(七)缩合：酯化物与丙酮缩合得到醋酸去炎松；(八)水解：碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。5.如权利要求4所述的一种去炎松的制备方法，其特征在于：(一)环氧：酸催化剂为高氯酸；卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺或N-溴代琥珀酰亚胺；碱为氢氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，王淑丽，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12