一次性生物反应器制造技术

一种一次性材料加工设备，可用作生物反应器或发酵罐，包括中空罐（１０１）和设置在该罐内且适合于混合其内容物的混合桨叶（１１０）。该桨叶可以在柔性衬套（１４０）内分离。可以提供各种功能元件，如喷头、传感器、材料提取管、材料添加管、和／或换热元件，并且可选地布置成在罐内部与桨叶一起运行。折流板可以在混合罐内突出以增强混合。罐和／或衬套可以由聚合物膜材料构成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一次性生物反应器相关申请本申请要求2006年5月13日提交的美国临时专利申请第60/799,842号的优先权。
本专利技术总体涉及各种物质，例如(但不限于)可以在实施细胞培养或发酵操作的生物反应器中的气体和液体的工业或实验室混合。
技术介绍
多个组分，例如不同类型的固体、液体和/或气体的混合，在不同工业中具有许多应用。例如，在制药工业中，不同类型的药物需要混合到一起；在医药领域，体液(如血液)和/或药物也是需要混合的典型组分；而在半导体领域中，湿溶液与磨料混合以制成浆料。食品工业也把混合操作引入到包括再水化的许多应用中。在这些和其它工业中，要混合的组分经常需要高纯度和/或高度无菌，致使代价高昂和耗时的净化和/或消毒操作通常在传统混合罐中的不同批次间进行，以避免污染。生物加工应用如细胞培养和发酵，相对于许多其他混合过程提出了特殊的挑战。氧必须始终如一地在溶液(例如水或另一种液体)中供给细胞或其他微生物。氧通过混合设备的辅助更易于溶解于水中，但是混合不应该太强烈以避免损伤生物加工器(生物处理器，bioprocessor)中所容纳的细胞或微生物。尽管大批次加工可以提高经济效益，但是氧的溶解(通常与混合一起)在大的液体体积中不太有效。确保氧在大体积的内容物中相对平均地分布可是一个挑战。生物加工操作可需求极长的周期—例如数天的发酵，以及高达30天或更长的细胞培养操作。在大多数情况下，要求尽可能经济地维持氧浓度—具有低能耗，并通过使用空气而不是纯氧进行。在前述标准中，生物反应器的最重要方面是把氧传递到溶液(例如水中)的能力，以确保持续稳定的氧供给和补偿细胞或微生物生长的氧消耗。这可利用以下公式以氧传递速率MO2表示(单位为kg/h)：MO2＝Kla*V*(C*O2-CO2)其中：V＝液体的体积(1)C*O2＝饱和时的O2浓度(温度和产物的函数)CO2＝溶解于液体中的O2实际浓度(气体中O2％的函数)Kla＝与系统相关的常数(以h-1为单位表示)(是混合速度、罐布置、湍流，和由此在给定时间液体中的气体总表面的函数)。对于固定的气流，Kla的值决定了系统是否适合所用，如细胞培养或发酵。细胞培养一般需要的Kla值为约15～约40/h，而发酵一般要求Kla值为约300。为了确定系统的Kla值，要固定各种参数(例如水体积，空气流速、温度、辊筒形状，混合速度等)。然后用氮气吹洗液体，以使饱和度降至0％。一旦达到这种0％的氧态，就用空气代替氮气(t＝0)。一段时间之后，氧传递速率将认为是线性升高约95％的饱和度。参照图1，该升高始于约T＝1.5min，持续至约T＝2.5min。该线性上升的范围就是Kla的值(单位，1/h)。传统生物反应器包括不锈钢罐，其具有用于把空气引入到罐的内容物中的组件。在期望用于细胞培养应用的罐中，空气一般通过小钻孔管(例如直径约20μm的洞)引入。采用搅拌器的混合轻轻进行，以避免损伤细胞。在预期用于发酵应用的罐中，空气能够通过直径为约1mm的更少数量(例如3)的开口引入，该开口位于低于用于把空气泡打碎成更小碎片的高速涡轮搅拌器在罐底部(和/或沿着下侧面)，由此增加了总气体表面积，以辅助空气溶解到罐中的液体中。对于100L的液体体积，典型的空气流速对于细胞培养在2L/min的级别，对于发酵在150L/min的级别。液体体积增加，伴随着空气体积也增加。由于诸多优点(例如排除了批次间的遗留物或污染物，以及去除了批次间的净化和/或消毒操作)，一次性(易处理或可抛弃的，disposable)容器在许多行业应用包括混合应用中，越来越有用武之地。例如，采用具有适于与该罐一起运行的混合桨叶的一次性和柔性混合罐的混合设备在美国专利申请2005/0078552公开中披露，其与本申请共同转让给高级技术材料公司(AdvancedTechnologyMaterials，Inc.)(Danbury，Connecticut，USA)。该公开中披露了各种形状的罐，包括圆筒形罐。与在生物加工应用中力图使用这种圆筒形罐相关的一种困难参照图3A-3B进行了说明。在某连续旋转速度下，在罐101中的大体积液体将会表现出接近层流的行为，如通过物流线5描述。混合桨叶110周围的区域，接近罐101的底部103，由于混合桨叶110的速度高于其行进通过的液体，所以存在充足的湍流(如通过湍流混合区6描述的)。但是在罐101中的其它位置中，主要是朝着罐的上侧，液体将会以恒定速度旋转，并且具有很少至没有湍流。在基本上为层流流线5的这些区域，混合均匀性可能很差。在生物加工应用中，当气泡从罐101底部引入而溶解到液体中时，实现氧饱和度和/或峰值氧饱和度水平的速度采用圆筒形罐101可能不够。在把固体(例如粉末)混合到液体中的情况下，在某些条件(例如某些速度)下，可观察到效果更类似于离心而不是混合，导致需要混合的物质(例如粉末)沿着罐101的壁浓缩，而不是形成均匀的混合物。一次性生物反应器系统近来可以从厂商如Hyclone(Logan，Utah，USA)，WaveBiotech(Somerset，NewJersey，USA)和ApplikonBiotechnology(Schiedam，Netherlands)商购获得。然而，这些系统是用于细胞培养应用，并且典型地具有的最大Kla值约为20。这种系统一般不适合于发酵用途。仍需要提供适于一次性用途且允许实现非常高的Kla值的生物反应器系统。与提供一次性生物反应器容器相关的一个挑战是提供各种类型传感器的接口(界面，interface)，例如可用于监控温度、二氧化碳、pH或其他所需参数的传感器。尤其是在涉及大批次体积的容器中和/或在涉及快速反应的应用中，可测参数可能发生局部变动。同样的问题对于材料提取(例如取样)或材料添加也会遇到，因为局部材料组成或其他性质的变化在容器中从一位置到另一位置就可能发生改变。与提供一次性生物反应器容器相关的另一挑战是提供对容器内容物的温度控制。该问题对于适于加工大批次的大容积容器尤为突出。期望的一次性容器要允许填料、混合、排空和监控操作，同时将内容物保持在期望温度，或使内容物温度达到期望温度，而另一方面要使不同批次之间的净化和/或灭菌所需的热控元件最少。另外，如果当期望提供探针和一次性容器的流体内容物直接接触时，可能很难做到这样同时避免泄露或另一方面不损害容器的结构整体性。因此，仍存在对于改进混合和生物反应器系统以解决上述困难之一或更多难题的需求。期望的系统将包括一次性元件，以避免或最小化不同批次之间的净化和灭菌的需要。
技术实现思路
本专利技术涉及混合系统和方法的各个方面，每一个都优选采用混合罐和延伸入罐内部的混合桨叶(搅拌叶板，mixingpaddle)。在第一个独立方面，本专利技术涉及的材料加工设备，包括：具有通过至少一个内壁界定(限定，bounded)的内部的中空罐；设置在罐内部且适于在罐内部运行的混合桨叶，该桨叶适于啮合可机械耦合以接收来自动能源的动能的支撑杆(supportrod)；布置成在罐内部与混合桨叶一起运行的功能元件，该功能元件包括以下中的任意元件：(a)适于使气体通过以进入罐内部的第一喷头(鼓泡器，sparger)；(b)与罐内部传感联通的至少一个传感器；(c)与罐内部至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种材料加工设备，包括：　具有通过至少一个内壁界定的内部的中空罐；　设置在所述罐的内部且适于在所述罐内部运行的混合桨叶，所述桨叶适于啮合可机械耦合以接收来自动能源的动能的支撑杆；　布置成与在所述罐内部的所述混合桨叶一起运行 的功能元件，所述功能元件包括以下中的任意元件：　（ａ）适于允许气体通过而进入所述罐的内部的第一喷头；　（ｂ）与所述罐内部传感联通的至少一个传感器；　（ｃ）与所述罐内部至少选择性地流体联通并适于允许从所述罐内部提取材料的材料 提取管；　（ｄ）与所述罐内部至少选择性地流体联通并适于允许将材料添加到所述罐内部的材料添加管；和　（ｅ）与所述罐内部热联通并适于允许从所述内部增加或去除热能的换热元件。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-5-13 60/799,8421.一种材料加工设备，包括：具有通过至少一个内壁界定的内部的中空罐；设置在所述罐的内部且适于在所述罐内部运行的混合桨叶，所述桨叶适于啮合可机械耦合以接收来自动能源的动能的支撑杆；布置成与在所述罐内部的所述混合桨叶一起运行的功能元件，所述功能元件包括以下中的任意元件：(a)适于允许气体通过而进入所述罐的内部的第一喷头；(b)与所述罐内部传感联通的至少一个传感器；(c)与所述罐内部至少选择性地流体联通并适于允许从所述罐内部提取材料的材料提取管；(d)与所述罐内部至少选择性地流体联通并适于允许将材料添加到所述罐内部的材料添加管；和(e)与所述罐内部热联通并适于允许从所述内部增加或去除热能的换热元件；其中所述罐包括柔性衬套，所述衬套具有紧接所述混合罐的开口端、向所述内部突出的封闭端、至少一个外壁，并限定了容纳所述混合桨叶的空腔，其中所述混合罐的至少一个内壁和所述衬套的至少一个外壁封闭一个容积，使得所述衬套用作在所述容积和所述混合桨叶之间的分隔屏障；其中所述混合桨叶和所述支撑杆中的任一个限定内部空腔，并且其中以下中的任意元件设置在所述内部空腔中：气体供应管、传感器、至少一个电导体、材料提取管和材料添加管。2.根据权利要求1所述的设备，其中所述罐以由柔性聚合物膜材料构成的袋子具体体现。3.根据权利要求1所述的设备，其中所述功能元件包括所述第一喷头。4.根据权利要求1所述的设备，其中所述功能元件包括所述至少一个传感器。5.根据权利要求1所述的设备，其中所述功能元件包括所述材料提取管。6.根据权利要求1所述的设备，其中所述功能元件包括所述材料添加管。7.根据权利要求1所述的设备，其中所述材料提取管和所述材料添加管包括共用管，而所述功能元件包括所述共用管。8.根据权利要求1所述的设备，其中所述功能元件包括所述换热元件。9.根据权利要求1所述的设备，其中所述功能元件被固定到所述混合桨叶上。10.根据权利要求1所述的设备，其中所述功能元件被固定到所述支撑杆上。11.根据权利要求1所述的设备，其中所述罐由柔性聚合物膜材料构成。12.根据权利要求1所述的设备，其中所述罐由第一柔性聚合物膜材料构成，所述衬套由第二柔性聚合物膜材料构成，并且所述第一柔性聚合物膜材料具有基本上与所述第二聚合物膜材料相同的组成。13.根据权利要求1所述的设备，其中所述功能元件被固定于所述衬套。14.根据权利要求13所述的设备，其中所述功能元件的至少一部分与所述罐的内部是流体联通的。15.根据权利要求3所述的设备，进一步包括与所述第一喷头流体联通的气体供应管。16.根据权利要求15所述的设备，其中所述气体供应管的至少一部分设置在所述衬套内。17.根据权利要求4所述的设备，进一步包括与所述至少一个传感器电联通的至少一个电导体。18.根据权利要求17所述的设备，其中所述至少一个电导体的至少一部分设置在所述衬套内。19.根据权利要求5所述的设备，其中所述材料提取管的至少一部分设置在所述衬套内。20.根据权利要求6所述的设备，其中所述材料添加管的至少一部分设置在所述衬套内。21.根据权利要求1所述的设备，其中所述衬套被尺寸化和成形为与所述混合桨叶周围基本上形状匹配。22.根据权利要求1所述的设备，其中所述混合桨叶具有比所述支撑杆的标称直径或截面宽度更宽的至少一个加宽的桨叶部分。23.根据权利要求3所述的设备，其中所述喷头由钻孔或多孔材料构成。24.根据权利要求23所述的设备，其中所述钻孔或多孔材料包括聚合物管材。25.根据权利要求23所述的设备，其中所述钻孔或多孔材料包括激光钻孔的聚乙烯管材。26.根据权利要求23所述的设备，其中所述钻孔或多孔材料具有多个平均直径小于或等于200μm的开口。27.根据权利要求23所述的设备，其中所述钻孔或多孔材料具有多个平均直径小于或等于100μm的开口。28.根据权利要求23所述的设备，其中所述钻孔或多孔材料具有多个平均直径小于或等于50μm的开口。29.根据权利要求23所述的设备，其中所述钻孔或多孔材料具有多个平均直径小于或等于20μm的开口。30.根据权利要求23所述的设备，其中所述钻孔或多孔材料具有多个平均直径小于或等于10μm的开口。31.根据权利要求23所述的设备，其中所述钻孔或多孔材料的至少一个表面部分是疏水性的。32.根据权利要求23所述的设备，其中所述钻孔或多孔材料的至少一个表面部分是亲水性的。33.根据权利要求1所述的设备，其中所述罐基本上是透明的。34.根据权利要求1所述的设备，其中所述罐包括联结导件，所述联结导件限定被尺寸化以允许所述支撑杆在所述动能源和所述罐之间进行枢轴运动的孔口，其中所述衬套的开口端邻近所述孔口。35.根据权利要求1所述的设备，适于允许所述支撑杆在所述动能源和所述罐之间进行枢轴运动。36.根据权利要求35所述的设备，适于允许所述混合桨叶在所述罐内部中通过封闭曲线形路径运行，同时没有所述混合桨叶绕所述支撑杆的纵轴的连续转动。37.根据权利要求35所述的设备，适于允许所述混合桨叶沿着在所述罐内部中的至少一维上以基本呈线性的路径平移。38.根据权利要求36所述的设备，适于允许所述支撑杆和混合桨叶在所述罐内部以圆锥路径运动。39.根据权利要求4所述的设备，进一步包括无线接收器，其中所述至少一个传感器适于与所述无线接收器联通。40.根据权利要求39所述的设备，其中所述无线接收器设置在所述罐的外部。41.根据权利要求39所述的设备，其中所述无线接收器包括无线电频率天线。42.根据权利要求4所述的设备，其中所述至少一个传感器包括多个传感器。43.根据权利要求4所述的设备，其中所述至少一个传感器包括pH传感器。44.根据权利要求4所述的设备，其中所述至少一个传感器适于产生指示所需化学物种的存在或浓度的输出信号。45.根据权利要求4所述的设备，其中所述至少一个传感器包括温度传感器。46.根据权利要求1所述的设备，其中所述罐总体呈圆筒形形状。47.根据权利要求1所述的设备，其中所述罐总体呈平行六面体形形状。48.根据权利要求1所述的设备，进一步包括适于支撑所述罐的支撑容器和支撑框架中的任一个。49.根据权利要求1所述的设备，其中所述罐包括可再密封端口、通风口和排放口中的任一个。50.根据权利要求1所述的设备，进一步包括设置在所述罐内的无线传输器和无线接收器中的任一个。51.根据权利要求1所述的设备，其中所述罐包括适于向所述内部突出的至少一个折流板元件。52.根据权利要求1所述的设备，其中所述罐由多层聚合物膜构成。53.根据权利要求52所述的设备，其中所述多层膜包括至少一个气体阻隔层。54.根据权利要求1所述的设备，其中所述动能源包括马达。55.根据权利要求1所述的设备，其中所述动能源包括活塞、螺线管和线性传动装置中的任一个。56.根据权利要求1所述的设备，进一步包括沿着所述罐底部或侧壁部分设置的至少一个固定的第二喷头。57.根据权利要求13所述的设备，其中所述第一喷头与所述混合桨叶集成，其中所述混合桨叶的表面由微钻孔或微孔材料构成。58.根据权利要求13所述的设备，其中所述第一喷头与所述衬套集成，其中所述衬套表面由微钻孔或微孔材料构成。59.根据权利要求1所述的设备，其中所述罐包括生物反应器或发酵罐。60.一种利用根据权利要求1～59中的任一项所述的设备来培养活细胞的方法，所述方法包括：向所述罐供应多个材料；驱动所述混合桨叶以在所述罐中运动；以及将所述功能元件应用于所述罐内的所述材料的至少一部分。61.根据权利要求60所述的方法，其中所述活细胞适于产生化学品、生化品和有机化合物中的任一种。62.根据权利要求60所述的方法，其中所述活细胞适于产生抗生素物质、酶、抗体和疫苗中的任一种。63.一种材料加工设备，包括：具有通过至少一个内壁界定的内部的中空罐；设置在所述罐内部且适于在所述罐内部运行的混合桨叶，所述桨叶适于布置啮合可机械耦合以接收来自动能源的动能的支撑杆；以及适于与布置成和所述混合桨叶一起运行的功能元件耦合的功能元件接口，其中所述功能元件与所述内部处于流体联通或传感联通；其中所述罐包括柔性衬套，所述衬套具有紧接所述混合罐的开口端、向所述内部突出的封闭端、至少一个外壁，并限定了容纳所述混合桨叶的空腔，其中所述混合罐的至少一个内壁和所述衬套的至少一个外壁封闭一个容积，使得所述衬套用作在所述容积和所述混合桨叶之间的分隔屏障；其中所述功能元件接口的至少一部分设置在所述衬套内。64.根据权利要求63所述的设备，其中所述功能元件接口包括流体管、电导体和联通装置中的任意元件。65.根据权利要求63所述的设备，其中所述功能元件包括喷头、传感器、材料提取管、材料添加管...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤姆克拉斯，让帕斯卡尔赞博，史蒂文万哈梅尔，克里斯托夫布雷特，弗洛伦斯博斯科，何塞卡斯蒂略，
申请(专利权)人：高级技术材料公司，阿尔特里斯股份公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]