一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶及其制备方法和应用，先通过在壳聚糖上接枝聚苯胺，得到壳聚糖‑聚苯胺共聚物；将壳聚糖‑聚苯胺共聚物配制成溶液，并与氧化葡聚糖溶液混合，在25～40℃相互交联30～800秒，得到拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶；其中壳聚糖‑聚苯胺共聚物和氧化葡聚糖的质量比为(1～5)：(1～8)。本发明专利技术CP/OD水凝胶拥有对电刺激和pH双重响应性能，满足特定时间给药的需求，具有优良的抗菌性能。

An antibacterial injectable hydrogel with dual response to electrical stimulation and pH and its preparation and Application

The invention relates to an antibacterial has to electrical stimulation and pH dual response performance of injectable hydrogel and preparation method and application thereof, first by grafting onto chitosan by chitosan polyaniline, polyaniline copolymer; chitosan polyaniline copolymer was prepared, and mixed with oxidized dextran solution at 25 to 40 DEG C intercrosslinked 30 ~ 800 seconds, get on with electrical stimulation and pH dual response properties of antibacterial injectable hydrogel; the quality of chitosan polyaniline copolymer and the ratio of oxidized dextran (1 ~ 5): (1 ~ 8). The CP/OD hydrogel has dual response to electrical stimulation and pH, which meets the demand for a specific time and has excellent antibacterial properties.

【技术实现步骤摘要】
一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶及其制备方法和应用
本专利技术属于可降解生物医用材料
，具体涉及一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶及其制备方法和应用。
技术介绍
通常的化学疗法中，在常规制剂给药后，药物自由分布于人体全身，只有少部分能够到达病灶部位，分散于非病灶部位的药物不但造成一定副作用，也极大减弱治疗效果。(UpadhyayaL,SinghJ,AgarwalV,etal.JournalofControlledRelease,2014,186:54-87.)同时，一些需要长期且频繁给药的慢性疾病也给病人带来极大痛苦，因此，制备一种能够使得化疗药物在原位注射并且在病灶部位释放的材料，同时兼备智能控制释放的需求是具有重要的临床意义。近些年，一些新型水凝胶基于其优良的药代动力学以及多种可实践的优点，如易于调控机械性能、易于注射、药物包埋率高和药物定点释放等优点，在药物转运应用中得到了广泛的关注和深度的研究。其中基于海洋无毒天然生物材料壳聚糖(Chitosan)及其改性的衍生物，制备可注射水凝胶的案例并不少见。(TaHT,DassCR,LarsonI,ChoongPFM,DunstanDE.Biomaterials.2009；30:3605-13；Ruel-GariépyE,ShiveM,BicharaA,etal.EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,2004,57(1):53-63.L.Zhao,L.Zhu,F.Liu,C.Liu,D.Shan,Q.Wang,Int.J.Pharmacol.2011；410；83–91.)。然而，近些年基于壳聚糖及其衍生物的可注射水凝胶存在着以下的不足：第一，一些慢性疾病需要长期且多次给药，甚至需要在特定时间段精准释放一定量的药物，与此对应，病人也希望在最合适的时间段补给足量药物并能够尽可能多的减少给药次数，而这些凝胶并不能实现这些需求；第二，由于人体体液在不同环境下pH会有轻微浮动，大部分是弱碱性，少部分如胃液约1～3，肠道组织约为5～7，而偶有出现的癌症肿瘤部位的酸碱值约在6以下，这些pH的浮动都会对用作药物控释的水凝胶造成结构损伤和毁坏，从而极大影响药物的传递，降低治疗效果；第三，常见微生物的感染，甚至一些耐药细菌的出现，也在一定程度上限制了这些水凝胶在临床上的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶及其制备方法和应用，该方法工艺简单，价格低廉，同时制得的水凝胶具有对电刺激和pH双重响应性能，能满足药物精准释放的需求，并且拥有优良的抗菌性。为了达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：包括以下步骤：(1)通过在壳聚糖上接枝聚苯胺，得到壳聚糖-聚苯胺共聚物；(2)将壳聚糖-聚苯胺共聚物配制成溶液，并与氧化葡聚糖溶液混合，在25～40℃相互交联30～800秒，得到拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶；其中壳聚糖-聚苯胺共聚物和氧化葡聚糖的质量比为(1～5)∶(1～6)。进一步地，步骤(1)中壳聚糖-聚苯胺共聚物的具体制备步骤包括：先将壳聚糖和苯胺溶解到HCl水溶液中，再加入引发剂，在15～40℃反应18～36h，然后调节反应液的pH值至9～10，向反应液中加入5～8倍体积的乙醇，沉淀完全，最后抽滤并洗涤干燥，得到壳聚糖-聚苯胺共聚物；其中，壳聚糖、苯胺和引发剂的质量比为100∶(1～6)∶(2～12)。进一步地，HCl水溶液的浓度为0.08mol/L～0.12mol/L；壳聚糖和HCl水溶液的比为100mg∶(8～20)mL。进一步地，引发剂采用过硫酸铵。进一步地，氧化葡聚糖的制备步骤具体包括：先将高碘酸钠溶液滴加入葡聚糖水溶液中，再在15～40℃避光反应18～36h，最后进行提纯得到氧化葡聚糖。进一步地，高碘酸钠溶液是按质量体积比为3.28mg∶(80～150)mL将高碘酸钠溶于去离子水中配成的；葡聚糖水溶液是按质量体积比为1.25mg∶(80～130)mL将葡聚糖溶于去离子水中配成的；高碘酸钠溶液和葡聚糖水溶液体积比为100∶(300～600)。进一步地，步骤(2)中壳聚糖-聚苯胺共聚物用质量分数1～4％的乙酸溶液配制成溶液，且该溶液中壳聚糖-聚苯胺共聚物的质量浓度为1～5％。进一步地，步骤(2)中氧化葡聚糖溶液是将氧化葡聚糖用磷酸盐缓冲液配制成的，且氧化葡聚糖溶液中氧化葡聚糖的质量浓度为1～6％。利用如上所述的制备方法制得的拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶。如伤所述的拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶在药物控释中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：本专利技术方法中，以海洋无毒天然生物材料壳聚糖为基础，在室温下接枝生物相容性良好的导电高分子聚苯胺(Polyaniline)，得到壳聚糖-聚苯胺共聚物(CP)作为水凝胶的主要原料，壳聚糖因为具有良好的生物相容性，生物可降解性和良好的抗菌性能，是一类重要的用于形成生物医用材料的原料，而应用前景广阔的聚苯胺导电高分子也常用于各种智能材料的制备中。天然葡聚糖(Dextran)本身拥有无毒、水溶性好、价格低廉的特点，也是一种经典的用于生物医用材料的原料。本专利技术中，利用接枝聚苯胺的壳聚糖高分子即壳聚糖-聚苯胺共聚物(CP)和氧化葡聚糖聚合物(OD)交联反应得到的拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶(CP/OD)。进一步地，本专利技术使用的交联剂OD是天然葡聚糖经高碘酸钠(NaIO4)氧化后得到的一种高分子葡萄糖聚合物，将其用作水凝胶的交联剂，可以提供稳定交联，且生物相容性极好，不会引起组织的钙化和细胞的毒性反映。本专利技术制得的水凝胶具有以下优点：(1)本专利技术中CP/OD水凝胶对电压刺激的响应是由于聚苯胺链上的正电荷在负电压的刺激下逐渐减少，包埋在水凝胶结构中负电荷药物与聚苯胺链条上的负电荷相互作用，相互排斥，大量的小分子药物从水凝胶中释放；(2)本专利技术中CP/OD水凝胶对电压刺激的响应表现出来的“智能释放”特征，仅是在施加一定量电压的情况下发生，而电压取消时，水凝胶中聚苯胺链条电荷分布恢复，药物递送速率迅速下降至原始水平，满足特定时间给药的需求；(3)本专利技术中壳聚糖-聚苯胺共聚物(CP)和氧化葡聚糖(OD)之间交联是通过希夫碱键的作用，在弱酸性环境下，希夫碱键会因为氨基质子化断裂，造成水凝胶部分孔径变大，有利于包埋的药物释放，因而表现出明显的pH响应性能；(4)本专利技术中CP/OD水凝胶优良的抗菌性能是由于壳聚糖上带正电的氨基基团和被酸掺杂的聚苯胺都可以通过静电吸附的方法从而分解细菌的细胞壁，释放细胞内液，达到杀菌的目的，因而水凝胶CP/OD的抗菌活性效果显著。实验结果证明：本专利技术方法制得的对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶(CP/OD)具有显著的电刺激响应性能和明显的pH响应性能，即在弱酸性环境中和弱碱性环境中药物释放量存在显著差异，在定量电压的刺激下药物释放速率增长显著，而取消电压施加时速率迅速减小到初始数值；在体外抗菌实验表明，本专利技术制得的对电刺激和pH双重响应的抗菌可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)通过在壳聚糖上接枝聚苯胺，得到壳聚糖‑聚苯胺共聚物；(2)将壳聚糖‑聚苯胺共聚物配制成溶液，并与氧化葡聚糖溶液混合，在25～40℃相互交联30～800秒，得到拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶；其中壳聚糖‑聚苯胺共聚物和氧化葡聚糖的质量比为(1～5)：(1～6)。

【技术特征摘要】
1.一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)通过在壳聚糖上接枝聚苯胺，得到壳聚糖-聚苯胺共聚物；(2)将壳聚糖-聚苯胺共聚物配制成溶液，并与氧化葡聚糖溶液混合，在25～40℃相互交联30～800秒，得到拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶；其中壳聚糖-聚苯胺共聚物和氧化葡聚糖的质量比为(1～5)：(1～6)。2.根据权利要求1所述的一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中壳聚糖-聚苯胺共聚物的具体制备步骤包括：先将壳聚糖和苯胺溶解到HCl水溶液中，再加入引发剂，在15～40℃反应18～36h，然后调节反应液的pH值至9～10，向反应液中加入5～8倍体积的乙醇，沉淀完全，最后抽滤并洗涤干燥，得到壳聚糖-聚苯胺共聚物；其中，壳聚糖、苯胺和引发剂的质量比为100：(1～6)：(2～12)。3.根据权利要求2所述的一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：HCl水溶液的浓度为0.08mol/L～0.12mol/L；壳聚糖和HCl水溶液的比为100mg：(8～20)mL。4.根据权利要求2所述的一种拥有对电刺激和pH双重响应性能的抗菌可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：引发剂采用过硫酸铵。5.根据权利要求1所述的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭保林，屈锦，赵鑫，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61