用于治疗及预防发炎反应相关疾病的组合物制造技术

本发明专利技术是关于一种用于治疗及预防发炎相关疾病的组合物，该组合物包含一药物及透明质酸(hyaluronic acid,HA)或透明质酸混合物。该透明质酸或透明质酸混合物是做为运输载体而能成为一包含至少两个具有不同平均分子量的透明质酸的剂型。该组合物已被证实在治疗及预防发炎相关疾病上能减少药物的使用剂量。该疾病包括急性发炎疾病、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、结膜炎、耳炎、过敏性鼻炎、牙龈炎、口腔溃疡、支气管炎、胃食管逆流症(GERD)、食道炎、胃炎、肠炎、消化性溃疡、炎症性肠疾病(IBD)、克罗恩病、肠易激综合症(IBS)、肠道发炎或过敏、尿道炎、膀胱炎、阴道炎、直肠炎、嗜酸性肠胃炎或类风湿性关节炎。

Composition for the treatment and prevention of inflammation related diseases

The present invention relates to a composition for the treatment and prevention of inflammation related diseases, comprising a drug and hyaluronic acid (hyaluronic acid, HA) or hyaluronic acid mixture. The hyaluronic acid or hyaluronic acid mixture is used as a transport carrier and can be used as a form of at least two hyaluronic acids with different mean molecular weights. The composition has been proved to be able to reduce the dosage of the drug in the treatment and prevention of inflammation related diseases. The disease including acute inflammatory diseases, chronic obstructive pulmonary disease, celiac disease, conjunctivitis, otitis, allergic rhinitis, bronchitis, gingivitis, oral ulcers, gastroesophageal reflux disease (GERD), esophagitis, gastritis, enteritis, peptic ulcer, inflammatory bowel disease (IBD), Crohn's disease, irritable bowel syndrome (IBS), intestinal inflammation or allergy, urethritis, cystitis, vaginitis, proctitis, eosinophilic gastroenteritis or rheumatoid arthritis.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗及预防发炎反应相关疾病的组合物本申请是申请号为201280004192.2(PCT/US2012/045238)、申请日为2012年7月02日、专利技术名称为“用于治疗及预防发炎反应相关疾病的组合物”的分案申请。
本专利技术提供一种用于治疗及预防发炎相关疾病的组合物，尤指发生于粘膜组织的疾病。
技术介绍
透明质酸具有不同的英文名词(hyaluronicacid、hyaluronan、hyaluronate及sodiumhyaluronate)，可简称为HA，是一种天然的糖胺聚多糖(glycosaminoglycan)，其是由交替的N-乙酰-D-葡萄糖胺(N-acetyl-D-glucosamine)及D-葡萄糖醛酸(glucuronicacid)组成，此双糖由交替的β-1,3及β-1,4糖苷键链结。天然的透明质酸通常具有高粘滞度，其分子量介于5万道尔顿(Dalton，Da)至数百万道尔顿之间。天然的透明质酸为具有粘弹性质的细胞外间质，分布于细胞与胶原蛋白纤维空隙之中且覆盖在某些表皮组织上。主要用来保护及润滑细胞，提供一平台来运输调节性T细胞，稳定胶原蛋白网状结构，以及保护它免于受到机械性的伤害。透明质酸在肌腱、肌腱鞘及粘滑膜表面也是一种主要的润滑剂，此是借由其润滑特性及高吸震能力。透明质酸也有助于组织流变力学(tissuerheologicalmechanics)、运动和细胞增殖(参照Delpech,B.etal.,1997.Hyaluronan:fundamentalprinciplesandapplicationsincancer.J.Intern.Med.242,41-48)并参与一些细胞表面的受体相互作用(receptorinteraction)，特别指主要的受体-CD44。CD44已被广泛接受为一种淋巴球细胞活化的标记(参照TederP,etal.,2002,ResolutionoflunginflammationbyCD44.Science)。近来透明质酸常以其钠盐形态应用于临床治疗中，主要用于眼科、皮肤科、整形外科、一般外科、关节炎、动脉治疗及化妆品中。含碱金属离子、碱土金属离子(例如镁)、铝离子、铵离子及经取代铵离子的盐类的透明质酸可充作辅助药物吸收的载体(参照比利时专利第904,547号)。在含有重金属盐类的透明质酸中，其中银盐被用为杀真菌剂；而金盐可用以治疗类风湿性关节炎(参阅PCT专利WO87/05517)。抗炎是指可以降低炎症的物质或治疗的性质。抗炎药物有约一半是由止痛药所组成，此药物会影响中枢神经系统，借降低发炎来减轻疼痛。相关的药物如：1.类固醇，特别指糖皮质激素(glucocorticoids)，可与糖皮质类固醇受体(receptor)结合减轻发炎或肿涨。这些药物常被归类为皮质类固醇(corticosteroids)。2.非类固醇抗炎药物(non-steroidalanti-inflammatorydrugs.NSAIDs)可借由抑制环加氧酶(cyclooxygenase,COX)的作用来减轻疼痛。就其本身而言，环氧合酶会合成前列腺素(prostaglandins)而发炎。整体而言，非类固醇抗炎药物可抑制前列腺素合成而减轻或消除疼痛。非类固醇抗炎药物的一般例子如：阿斯匹林、异丁苯丙酸(ibuprofen)和萘普生(naproxen)。较新的专一性环加氧酶抑制剂，虽然只是假设其有相似的作用模式，但并未被归类为传统的非类固醇抗炎药物。3.免疫选择性抗炎衍生物(ImmuneSelectiveAnti-InflammatoryDerivatives,ImSAIDs)被发现具有不同的生物特性，包括抗炎特性。免疫选择性抗炎衍生物会改变发炎细胞的活化及移动，这些是负责放大免疫反应的免疫细胞[参照BaoF,JohnSM,ChenY,MathisonRD,WeaverLC.Thetripeptidephenylalanine-(D)glutamate-(D)glycinemodulatesleukocyteinfiltrationandoxidativedamageinratinjuredspinalcord.Neuroscience.,2006,140(3):1011-22；Epubon2006Apr3]。免疫选择性抗炎衍生物代表一种新的抗炎药物的类别，其与固醇类荷尔蒙或非固醇类抗炎药物无关。美国专利第6,159,955号公开一种治疗口腔溃疡的方法，包含给予一有效剂量的组合物，其是由非类固醇抗炎药物及一选自透明质酸、其药学上可接受盐类、其片段及/或其次单位的透明质酸剂型。然而，本专利并未强调减少使用的非类固醇抗炎药物剂量，而且5-氨基水杨酸(mesalamine)也并不属于非类固醇抗炎药物。粘膜(mucousmembrane,mucosa)覆盖在大部分的内皮表面，表皮表面，并具有吸收(肠胃道)及分泌(肠胃道及呼吸道)功能。粘膜覆盖在对外部环境曝露及内部器官的腔洞表面，及伴随着皮肤覆盖在身体的一部份：鼻孔、嘴、嘴唇、眼睑、耳朵、生殖道及肛门。由粘膜及腺体分泌具有粘性的浓厚液体称为粘液(mucus)，而依据粘膜在身体的不同部份有不同的称呼，同时粘膜未必皆会分泌粘液。结膜炎(conjunctivitis)是指眼结膜的发炎(结膜是眼睛的最外层及眼睑的内部表面)。耳炎(otitis)是人类及其他动物耳朵发炎或感染的一般名词。鼻炎(rhinitis)是鼻粘膜发炎，其特征为复合性症状包括以下任一种的结合：打喷嚏、鼻塞、发痒及流鼻水。眼睛、耳朵、鼻窦及喉咙皆包括在内。美国专利申请案第2005/0107330号公开一种用来局部治疗鼻炎的药物组合物，其包含至少一个酸性糖胺聚多糖(acidicglycosaminoglycan)。该专利技术亦包含至少一个适宜局部施用的拟交感药物或生理上可接受的盐类或衍生物，其具有对粘膜血管收缩或消肿的作用。但本专利申请案并未公开与透明质酸结合可减少药物剂量的技术概念。口腔粘膜位于口腔的表皮。口腔溃疡是口腔内部的开放性溃疡，或在少数例子中，会造成嘴唇上或口腔周围的粘膜或表皮的裂开。一旦形成，溃疡可能因发炎及/或第二次感染而持续。支气管炎为支气管的粘膜发炎，可分为两种：急性及慢性。每一种都有独特的病因、病征及疗法。美国专利申请案第2003/0171332号公开一种多糖体借由结合CD44的性质来治疗呼吸道疾病的方法，但只利用单一种透明质酸，而且现有技术并未公开透明质酸与药物的结合，亦未提及可减少使用药物剂量。肠胃道的最内层是包覆消化腔或管道内开放空间的粘膜。此层是直接与食物团接触，并负责吸收、消化及分泌等消化食物的重要过程。消化性溃疡(pepticulcer)是一种肠胃道的溃疡，其定义为粘膜糜烂等于或大于0.5公分，该区域通常是酸性的，而因此导致特别疼痛。溃疡也会因药物而产生或恶化，例如阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel,Plavix)、异丁苯丙酸(ibuprofen)及其他的非类固醇抗炎药物。5-氨基水杨酸(mesalamine,又称为美沙拉嗪(mesalazine)或5-aminosalicylicacid)是一种用来治疗消化道的溃疡性结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗及预防发炎及/或过敏相关疾病的组合物，其接受治疗及预防的个体是哺乳动物或人，且该组合物包括治疗发炎及/或过敏的适当药物，该药物的剂量少于一般有效治疗剂量及透明质酸或透明质酸混合物。

【技术特征摘要】
2011.07.07 EP 1117300081.一种用于治疗及预防发炎及/或过敏相关疾病的组合物，其接受治疗及预防的个体是哺乳动物或人，且该组合物包括治疗发炎及/或过敏的适当药物，该药物的剂量少于一般有效治疗剂量及透明质酸或透明质酸混合物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中药物是抗组胺药、抗过敏药、抗炎药、免疫抑制剂或其组合。3.根据权利要求2所述的组合物，其中抗炎药是类固醇、非类固醇抗炎药物、5-氨基水杨酸或其衍生物。4.根据权利要求1所述的组合物，其中药物的剂量少于一般有效治疗剂量的八分之一。5.根据权利要求1所述的组合物，其中透明质酸的重量平均分子量介于5万道尔顿至500万道尔顿之间。6.根据权利要求1所述的组合物，其中透明质酸混合物包含至少二个透明质酸，其包括低重量平均分子量透明质酸与高重量平均分子量透明质酸，其中低重量平均分子量透明质酸分子量介于5万道尔顿至150万道尔顿之间，高重量平均分子量透明质酸分子量介于150万道尔顿至500万道尔顿之间，其中低重量平均分子量透明质酸与高重量平均分子量透明质酸的分子量相距至少50万道尔顿，同时低重量平均分子量透明质酸与高重量平均分子量透明质酸的重量混合比例是介于20：80至80：20。7.根据权利要求1所述的组合物，该组合物是由透明质酸与药物之间的天然物理或化学作用力所连结，其中物理或化学作用力是...

【专利技术属性】
技术研发人员：林世贤，
申请(专利权)人：爱禾公司，
类型：发明
国别省市：美国,US