The invention provides a water soluble tanshinone II derivatives of A, which is characterized in that the tanshinone II A derivatives as phosphate derivatives or phosphoric amide derivatives of formula compounds shown in figure 1:
【技术实现步骤摘要】
一种水溶性丹参酮ⅡA衍生物及其制备与应用
技术介绍
心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，其病因通常由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。因而，针对心脑血管疾病的治疗药物已经成为迫切的需求。近些年，心脑血管疾病的治疗用药较多，主要为西药及生化药物，包括抗血栓药和神经保护剂等。虽然也有一些中成药，但是临床上未见有疗效好、毒性低、结构明确的中药提取的小分子化合物作为活性成分使用。而目前许多研究表明中药及其活性成分可以缓解由缺血引起的脑组织损伤，其机理主要从活血化瘀，改善脑部血循环以及清除氧自由基等方面对治疗起到积极作用。脑缺血损伤是一个多环节、多因素、多途径损伤的酶促级联反应，而中药往往通过多靶点发挥其生理效应，且多数有较好的药效学实验基础及一定的临...
【技术保护点】
一种水溶性丹参酮IIA衍生物，其特征在于，所述丹参酮IIA衍生物为下式所示的化合物1的磷酸盐衍生物或磷酰胺衍生物：
【技术特征摘要】
1.一种水溶性丹参酮IIA衍生物，其特征在于，所述丹参酮IIA衍生物为下式所示的化合物1的磷酸盐衍生物或磷酰胺衍生物：其中，R为氢、烷基、羟基、羟甲基、醛基、羧基、烷氧基、芳基、卤代烷基、氨基或铵基；所述烷基为C1-C6的直连或支链烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基，优选甲基；所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基或苄氧基；所述芳基为苯基或取代苯基；R′为式W所示的磷酰基、磷酰基可药用盐或磷酰胺衍生物：所述的可药用盐为化合物1中R′为式W所示的磷酰基与有机碱或无机碱进行反应生成的可药用盐；所述的磷酰胺衍生物为化合物1中R′为式W所示的磷酰基与胺类或氨基酸类化合物反应生成的磷酰胺衍生物。2.根据权利要求1所述的一种水溶性丹参酮IIA衍生物，其特征在于，所述丹参酮IIA衍生物为化合物1的磷酸盐或磷酰胺衍生物，优选丹参酮IIA磷酸盐，特别优选丹参酮IIA磷酸二钠。3.根据权利要求1所述的一种水溶性丹参酮IIA衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括丹参酮IIA磷酸盐衍生物的制备方法，方法I和丹参酮IIA磷酰胺衍生物的制备方法，方法II。4.根据权利要求3所述的一种水溶性丹参酮IIA衍生物的制备方法，其特征在于，所述丹参酮IIA磷酸盐的制备方法，方法I包括下列步骤：(a)还原酰化反应：将丹参酮IIA，化合物2还原成酚，然后酰化得到酰化丹参酮IIA，化合物3；(b)卤代反应：将酰化丹参酮IIA，化合物3的2-位进行卤代(碘代或溴代)反应得到2-卤代酰化丹参酮IIA，化合物4；(c)偶联反应：将2-卤代酰化丹参酮IIA，化合物4与亚磷酸酯在催化剂存在下发生偶联反应得到酰化丹参酮IIA-2-磷酸酯，化合物5；(d)脱磷酰基保护反应：脱去酰化丹参酮IIA-2-磷酸酯，化合物5中磷酰基上的保护基，制得酰化丹参酮IIA-2-磷酸，化合物6；(e)脱酰基保护、成盐反应：脱去酰化丹参酮IIA-2-磷酸，化合物6中酚羟基上的酰基保护基，同时2-位磷酸成盐制得丹参酮IIA-2-磷酸盐，化合物1；所述步骤(b)卤代反应与(c)偶联反应可以由酰化丹参酮IIA，化合物3中呋喃环2-位直接经磷酸酯化反应，氧化偶联法代替，制得酰化丹参酮IIA-2-磷酸酯化合物5，以反应式一中A步骤所示；方法I以下列反应式一所示：反应式中：R为氢、烷基、羟基、羟甲基、醛基、羧基、烷氧基、芳基、卤代烷基、氨基或铵基；所述烷基为C1-C6的直连或支链烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基，优选甲基；所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基或苄氧基；所述芳基为苯基或取代苯基；R1为酰基；所述酰基选自甲酰基，乙酰基，丙酰基、氯乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基；X为碘、溴或氯；R2为甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基或苄氧基；R3为羟基或羟基与碱形成的盐。5.根据权利要求4所述的一种水溶性丹参酮IIA衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法I步骤(a)所述溶剂为非质子溶剂，选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮或丁酮，优选甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃；所述钯催化剂为钯碳或氢氧化钯；所述钯催化剂与丹参酮IIA化合物2的重量百分比为1％-200％∶1，优选10％-50％∶1；酰化试剂与化合物2的摩尔比为2∶1-100∶1，优选4∶1-20∶1；所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选三乙胺或吡啶；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠或磷酸钾，优选醋酸钠或醋酸钾；所述酰化试剂为酸酐或酰氯，选自醋酐、乙酰氯、丙酐或丙酰氯；所述反应温度为0℃-60℃，优选5℃-35℃，特别优选15℃-25℃；所述酰化试剂与化合物2的摩尔比为2∶1-100∶1，优选4∶1-20∶1；碱与化合物2的摩尔比为2∶1-100∶1，优选4∶1-20∶1；步骤(b)所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿丙酮或丁酮，优选二氯乙烷或四氢呋喃；所述卤代试剂为液溴、N-溴代琥珀酰亚胺+酸、碘+酸、N-碘代琥珀酰亚胺+酸；卤代试剂组合中所述酸选自碘酸、三氟甲酸、三氟乙酸、三氟甲烷磺酸或甲酸，优选三氟乙酸；所述卤代试剂与化合物3的摩尔比为1∶1-5∶1，优选1∶1-2∶1；酸与化合物3的摩尔比为1∶1-5∶1，优选1∶1-2∶1；步骤(c)所述溶剂为质子或非质子溶剂，选自甲醇、乙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮或丁酮，优选甲苯或四氢呋喃；所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选三乙胺；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠或磷酸钾，优选醋酸钠或醋酸钾；所述催化剂为不加配体使用的催化剂或加配体使用的催化剂；所述不加配体使用的催化剂选自四三苯基膦钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双三苯基磷二氯化钯、双乙腈氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯；所述加配体使用的催化剂选自醋酸钯、氯化钯、溴化钯、醋酸镍、氯化镍或溴化镍，优选醋酸钯或1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；所述配体为膦配体，选自三苯基膦、三丁基膦、三邻甲苯基膦[P(o-Tol)3]、2-双环己基磷-2′，6′-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯、2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘、1，1′-双二苯基膦二茂铁、1，3-双(二苯基膦)丙烷或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选三邻甲苯基膦；所述亚磷酸酯选自亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二叔丁酯、亚磷酸二苯酯或亚磷酸二苄酯；所述反应温度为20℃-150℃，优选35℃-125℃，特别优选90℃-110℃；所述催化剂与化合物4的重量比为0.5％-100％∶1，优选2％-10％∶1；所述亚磷酸酯与化合物4的摩尔比为1∶1-10∶1，优选1.2∶1-3∶1；所述碱与化合物4的摩尔比为1∶1-30∶1，优选2∶1-8∶1；步骤(d)所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选二氯甲烷；所述钯催化剂为钯碳或氢氧化钯；所述路易斯酸选自三氟乙酸、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基铝硅烷、三氯化铝、三碘化铝、四氯化锡、三溴化硼或三氯化硼，优选三甲基碘硅烷或三甲基溴硅烷；所述反应温度为-20℃-60℃，优选-15℃-35℃，特别优选0℃-20℃；步骤(e)所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或丙酮，优选甲醇或水；所述碱为有机碱或无机碱，无机碱选自甲醇钠、醋酸钠、甲醇钾、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、磷酸钠或磷酸钾，优选碳酸钾；...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙青，张卫东，袁虎，
申请(专利权)人：广东颐正达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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