PCSK9的抑制剂用于脂蛋白代谢病症的治疗制造技术

本公开涉及用于治疗脂蛋白代谢病症的9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶‑样/kexin(PCSK9)的抑制剂。

The use of PCSK9 inhibitors in the treatment of lipoprotein metabolic diseases

The invention relates to the treatment of the disease for type 9 protein lipoprotein metabolism convertase subtilisin like /kexin (PCSK9) inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PCSK9的抑制剂用于脂蛋白代谢病症的治疗
本公开涉及用于治疗脂蛋白代谢病症(Lipoproteinmetabolismdisorders)的9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-样/kexin(PCSK9)的抑制剂。
技术介绍
动脉粥样硬化引起的冠状动脉疾病是欧洲和美国中死亡的主要原因。动脉粥样硬化的发展中的主要危险因素是高胆固醇血症，具有循环中携带胆固醇的低密度脂蛋白(LDL胆固醇或LDL-C)颗粒水平的升高。LDL胆固醇颗粒的代谢受到高度调节，以平衡胆固醇的合成与膳食摄入量，从而提供体内胆固醇的需要。LDL胆固醇转换(turnover)中的关键调节物是LDL受体(LDLR)，其介导LDL颗粒的细胞摄取，并降低循环中LDL胆固醇的水平，如通过由LDLR缺陷或功能受损引起的家族性高胆固醇血症患者所示的。降低LDL胆固醇血浆水平的一个成功策略是增加LDLR的细胞水平，而今天使用最广泛的降低LDL胆固醇的药物是他汀类药物。他汀类药物抑制胆固醇的合成，并且上调LDLR的表达，因而总体上导致循环LDL胆固醇的量降低。然而，由于多种副作用，相当多的患者对于他汀类药物不响应或耐受。此外，他汀类药物还本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其能够抑制硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体(HSPG)与PCSK9的结合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.20 DK PA201570158;2015.10.02 DK PA201570621.一种化合物，其能够抑制硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体(HSPG)与PCSK9的结合。2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物特异性识别并结合PCSK9(SEQIDNO:1)的HSPG结合位点之内的区，其包含PCSK9(SEQIDNO:1)的氨基酸残基78至167的至少一个，如PCSK9(SEQIDNO:1)的氨基酸残基78至92的至少一个，如氨基酸残基93至97的至少一个，如氨基酸残基98至103的至少一个，如氨基酸残基104至105的至少一个，如氨基酸残基106至135的至少一个，如氨基酸残基136至139的至少一个，如氨基酸残基140至164的至少一个，如氨基酸残基165至167的至少一个。3.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物结合于选自下组的一个或多个氨基酸：PCSK9(SEQIDNO:1)的R93,R96,R97,R104,R105,K136,H139,R165和R167。4.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物结合于PCSK9(SEQIDNO:1)的R93,R96,R97,R104,R105和H139中的至少一个，如至少两个，如至少三个，如至少四个，如至少五个，如全部六个。5.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是抗体或其功能等同物。6.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是单克隆抗体。7.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体或其功能等同物是鼠单克隆抗体。8.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体或其功能等同物已经人源化。9.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体的功能等同物包含所述抗体的抗原结合片段，其能够结合于PCSK9(SEQIDNO:1)的HSPG结合位点。10.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述片段选自下组：Fab,Fab',F(ab')2和Fv片段。11.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体是单链抗体。12.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体或其功能等同物特异性识别并结合PCSK9(SEQIDNO:1)的HSPG结合位点之内的表位，其包含PCSK9(SEQIDNO:1)的氨基酸残基93,96,97,104,105,136,139,165或167的至少一个，如包含PCSK9(SEQIDNO:1)的氨基酸残基93,96,97,104,105和139中的至少一个，如至少两个，如至少三个，如至少四个，如至少五个，如全部六个的表位。13.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区或其人源化的形式，其包含由SEQIDNO:10,SEQIDNO:11或SEQIDNO:12限定的三个CDR的至少一个，和轻链可变区或其人源化的形式，其包含由SEQIDNO:13,SEQIDNO:14或SEQIDNO:15限定的三个CDR的至少一个。14.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含由SEQIDNO:7限定的重链可变区或其人源化的形式和/或由SEQIDNO:5限定的轻链可变区或其人源化的形式。15.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链可变区或其人源化的形式，其包含由SEQIDNO:16,SEQIDNO:17或SEQIDNO:18限定的三个CDR的至少一个，和(ii)轻链可变区或其人源化的形式，其包含由SEQIDNO:19,SEQIDNO:20或SEQIDNO:21限定的三个CDR的至少一个。16.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体或其抗原结合片段包含由SEQIDNO:9限定的重链可变区或其人源化的形式和/或由SEQIDNO:3限定的轻链可变区或其人源化的形式。17.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体是通过域重排构建的。18.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体是抗体变体。19.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体变体已经突变以增加半寿期、稳定性、溶解性和/或生物利用度。20.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体变体包含工程化的域内二硫键。21.根据前述权利要求任一项的化合物，其中一个或多个Fv片段包含VH和VL域之间的肽接头。22.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体与PCSK9的结合导致PCSK9与LDLR的结合与不存在所述抗体情况下的结合相比降低。23.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体进一步能够识别并结合PCSK9(SEQIDNO:1)的LDLR结合位点之内的区，其中所述区包含PCSK9的残基194或367-381的至少一个。24.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体与PCSK9的结合导致LDLR表达细胞如肝细胞的LDLR的水平与不存在所述抗体情况下的水平相比增加。25.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体与PCSK9的结合导致LDLR的溶酶体降解与不存在所述抗体情况下的降解相比降低。26.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体与PCSK9的结合导致LDL-C的血浆水平与不存在所述抗体情况下的水平相比降低。27.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述LDL-C的血浆水平在体外确定。28.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述LDL-C的血浆水平通过Western印迹、免疫染色、ELISA、超离心、FPLC或电泳确定。29.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体是在血清中稳定的。30.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述抗体是在施用后无毒的。31.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述肝素类似物是HSPG的竞争性拮抗剂、反竞争性拮抗剂(uncompetitiveantagonist)、非竞争性拮抗剂(non-competitiveantagonist)、沉默拮抗剂、部分激动剂或反向激动剂。32.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述肝素类似物是肝素。33.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述肝素类似物是肽。34.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述肝素类似物能够抑制肝素与PCSK9的结合。35.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物是肝素模拟物或肝素类似物。36.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物具有式(I)的一般结构：其中：-R1选自下组：COOH和-O3SO，-R2,R3,R5和R7选自下组：O和OH-R4选自下组：硫酸盐基团，-R6选自下组：氨基磺酸盐基团、OH和O，-R8选自下组：硫酸盐基团，-n是大于或等于1的整数，而且其中R2和/或R7任选地能够充当连接单体单元的接头。37.根据前述权利要求任一项的化合物，其中式(I)的化合物为a)磺达肝癸盐(Fondaparinux)并具有下式：b)低分子量肝素如达肝素钠(dalteparinsodium)或锡扎宾钠(tinzaparinsodium)；和c)式(II)的化合物：其中R9和R10独立地选自下组：H,COOH,-O3SO,O,OH,硫酸盐和氨基磺酸盐，其中n是大于或等于1的整数。38.权利要求37的化合物，其中式(II)的化合物为戊聚糖并具有下式：其中n是大于或等于1的整数。39.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物具有式(III)的一般结构：其中R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,和R19独立地选自下组：COOH,-O3SO,O,OH,硫酸盐和氨基磺酸盐，且n是大于或等于1的整数，而且其中R14任选地能够充当连接单体单元的接头。40.根据权利要求39的化合物，其中所述化合物为硫酸右旋糖酐(dextransulphate)并具有下式：其中n是大于或等于1的整数。41.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物为苏拉明(suramin)并具有下式：42.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物为硫代磷酸寡核苷酸S-dNn，其中n为所述硫代磷酸寡核苷酸中硫代磷酸酯键的数目。43.根据权利要求42的化合物，其中n为12-60。44.根据权利要求43的化合物，其中n为15-55，如20-50，如25-45，如30-40，如36。45.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物不能结合于PCSK9(SEQIDNO:1)的LDLR结合域。46.如前述权利要求任一项中所述的化合物在制备用于治疗脂蛋白代谢病症的药物中的用途。47.根据权利要求1至45任一项的化合物，其用作药物。48.根据权利要求1至45任一项的化合物，其用于在对其有需要的受试者中治疗脂蛋白代谢病症的方法中。49.根据权利要求48用于所述用途的化合物，其中所述脂蛋白代谢病症与LDL-C的异常水平，如LDL-C水平升高相关。50.根据权利要求48至49任一项用于所述用途的化合物，其中所述脂蛋白代谢病症与LDLR表达细胞如...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·古斯塔夫森，P·S·马德森，S·G·彼得森，
申请(专利权)人：奥胡斯大学，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK