治疗或预防具有心肌梗塞病史的患者的动脉粥样硬化血栓形成事件的方法技术

本披露涉及用于降低公认对其有需要的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的方法，该方法包括每日两次向该患者给予包含60mg替卡格雷的药物组合物。

Treatment or prevention of atherosclerotic thrombus formation in patients with a history of myocardial infarction

The disclosure relates to a method for reducing the ratio of cardiovascular death, myocardial infarction or stroke that is recognized in patients who need it. This method includes giving two times a day to the patient's 60mg containing Cagre's drug composition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗或预防具有心肌梗塞病史的患者的动脉粥样硬化血栓形成事件的方法根据35U.S.C.§119，本申请要求2015年1月27日提交的美国临时专利申请序列号62/108,453；2015年2月5日提交的62/112,318；2015年2月18日提交的62/117,871；2015年3月13日提交的62/133,224；2015年3月14日提交的62/133,327；2015年5月1日提交的62/156,083；2015年5月4日提交的62/156,823；和2015年8月28日提交的62/211,635的优先权权益。本披露总体上涉及治疗或预防患有急性冠脉综合征(ACS)或具有心肌梗塞(MI)病史的患者的抗血栓形成事件的方法。在一个方面，本披露涉及用于降低具有心肌梗塞病史的患者的心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的方法，这些方法包括每日两次向患者给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个方面，本披露涉及用于降低患有急性冠脉综合征的患者的心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的方法，这些方法包括每日两次向患者给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物。替卡格雷是一种直接作用的可逆结合P2Y12受体拮抗剂，其抑制由P2Y12ADP受体介导的血小板活化和聚集。替卡格雷(一种环戊基三唑并嘧啶)与任何其他可用的抗血小板药物不在同一化学类别。目前销售的抗血小板药物包括环加氧酶抑制剂乙酰水杨酸(也称为ASA或阿司匹林)和噻吩并吡啶类氯吡格雷、噻氯匹定和普拉格雷。除了充当P2Y12受体拮抗剂外，还已知替卡格雷通过抑制平衡型核苷转运蛋白-1(ENT-1)来增加局部内源性腺苷水平。通过降解释放的三磷酸腺苷和二磷酸腺苷(ATP和ADP)，腺苷在缺氧和组织损伤的部位局部形成。由于腺苷降解基本上限于细胞内空间，所以通过替卡格雷抑制ENT-1延长了腺苷的半衰期，并且从而增加了其局部细胞外浓度，提供增强的局部腺苷反应。已经记录了腺苷具有许多作用，包括：血管舒张、心脏保护、血小板抑制、炎症调节和诱导呼吸困难，这可能有助于替卡格雷的临床特征。还已知替卡格雷的化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。替卡格雷的实验式为C23H28F2N6O4S，并且其分子量是522.57Da。替卡格雷的化学结构是：在室温下，替卡格雷是水溶解度为约10μg/mL的结晶性粉末。替卡格雷可以与或不与食物一起服用。在患者体内，替卡格雷的吸收发生在给药后达到替卡格雷的峰值血浆浓度(cmax)的1.5小时的中位时间(tmax)，其中tmax的范围是1.0至4.0小时。来自替卡格雷的主要循环代谢物AR-C124910XX的形成发生在2.5小时的中位tmax，并且tmax的范围是1.5至5.0小时。替卡格雷的平均绝对生物利用度为约36％(范围30％至42％)。高脂餐的摄入对替卡格雷的峰值血浆浓度(cmax)没有影响，但是导致浓度-时间曲线积分(AUC)增加21％。此外，作为口服或通过鼻胃管给予胃内的混合入水中的粉碎片剂的替卡格雷，与全片剂是生物等效的(对于替卡格雷及其主要代谢物AR-C124910XX的AUC和cmax在80％至125％内)，替卡格雷的中位tmax为1.0小时(范围1.0至4.0小时)，并且AR-C124910XX为2.0小时(范围1.0至8.0小时)。替卡格雷的稳态分布体积为88L。替卡格雷和AR-C124910XX广泛结合人血浆蛋白(>99％)。替卡格雷呈现优于其他可商购P2Y12受体拮抗剂的优点。例如，替卡格雷不是前药，并且因此不需要代谢活化。此外，替卡格雷的给予导致抗血小板作用的快速发作(大多数患者在2小时内)，低的个体间变异性，以及当与噻吩并吡啶类(如氯吡格雷、噻氯匹定和普拉格雷)相比导致血小板抑制的更快抵消的可逆性。随机双盲血小板抑制和患者转归(PlateletInhibitionandPatientOutcomes，PLATO)临床试验研究了在呈现跨急性冠脉综合征谱的患者中，替卡格雷90mg与阿司匹林每日两次，和氯吡格雷75mg与阿司匹林每日一次相比。PLATO试验的结果表明，替卡格雷在急性冠脉综合征后长达一年减少缺血事件。鉴于PLATO临床试验结果，在2011年，含有替卡格雷的被美国食品和药物管理局(USFDA)批准。心肌梗塞是一个全球性问题。仅在美国，急性心肌梗塞的发病率就在每年约600,000例，并且近800万人具有心肌梗塞病史。此外，患有心肌梗塞的患者处于复发性缺血事件的更高风险。最近的APOLLORWE临床试验发现，在心肌梗塞后12个月保持无事件的每五名患者中约有一名患者会在随后36个月内遭受复发性心肌梗塞、中风或来自心血管事件的死亡。因此，具有心肌梗塞病史的患者可能特别受益于密集的二次预防。心血管缺血事件病理生物学的关键因素是活化的血小板。相应地，抗血小板治疗是预防这类事件的基石。为此，阿司匹林降低呈现急性冠脉综合征的患者中的和长期二级预防中的缺血性风险。先前已经显示向阿司匹林加入P2Y12受体拮抗剂(称为双重抗血小板治疗或DAPT)在急性冠脉综合征后的第一年进一步降低该人群中缺血事件的风险。然而，P2Y12受体拮抗剂在心肌梗塞后长期二级预防中的作用尚未确定。美国和欧洲的实践指南目前都建议在心肌梗塞后长达一年用P2Y12受体拮抗剂进行治疗。患有急性冠脉综合征的患者中优选的P2Y12受体拮抗剂之一是替卡格雷，一种可逆结合的直接作用剂，其实现高度的血小板抑制并且具有低的个体间变异性。当在患有急性冠脉综合征的患者中被加入阿司匹林长达1年，与氯吡格雷75mg每日一次相比，替卡格雷90mg每日两次减少主要的不良心血管事件(包括心血管死亡)，随着时间的推移收益的自然增长平稳。在PLATO之后，在阿司匹林的背景上与安慰剂相比使用替卡格雷预防患有陈旧性心脏病发作的患者中的心血管事件(PreventionofCardiovascularEventsinPatientswithPriorHeartAttackUsingTicagrelorComparedtoPlaceboonaBackgroundofAspirin，PEGASUS-TIMI54)试验(本文中也称为PEGASUS试验或PEGASUS研究)被设计来测试以下假设，即向低剂量阿司匹林中加入替卡格雷进行的长期治疗将降低具有心肌梗塞病史的稳定患者中主要的不良心血管事件的风险。已知阿司匹林降低呈现急性冠脉综合征的患者中的和心肌梗塞二级预防中的缺血事件的风险。在PEGASUS试验中，向绝大多数患者给予75mg至150mg每日维持剂量的阿司匹林，向少于0.1％的患者给予多于或少于75mg至150mg每日维持剂量的阿司匹林。出血代表着所有抗血小板药物治疗的重要安全问题。抗血小板药物(由于其固有的药效学作用)增加了出血的风险。跨可能在长期院外护理期间或作为心脏和其他手术的结果发生的从最小的滋扰出血到危及生命和致命的所有严重程度的出血都有出血风险。此外，之前已经确定，替卡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于降低公认对其有需要的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的方法，该方法包括每日两次向该患者给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物；其中该患者具有心肌梗塞病史；其中该患者还被给予75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林；并且其中该患者中的该复合终点的比率相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案是降低的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.27 US 62/108453;2015.02.05 US 62/112318;201.一种用于降低公认对其有需要的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的方法，该方法包括每日两次向该患者给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物；其中该患者具有心肌梗塞病史；其中该患者还被给予75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林；并且其中该患者中的该复合终点的比率相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案是降低的。2.如权利要求1所述的方法，其中阿司匹林的每日维持剂量是75mg至100mg。3.如权利要求1或2所述的方法，其中该患者在每日两次给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物之前至少12个月具有心肌梗塞病史。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该患者在每日两次给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物之前12至36个月具有心肌梗塞病史。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该患者由于急性冠脉综合征而具有心肌梗塞病史。6.如权利要求5所述的方法，其中在该给药前，每日两次向该患者给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后12个月的一部分。7.如权利要求5所述的方法，其中在该给药前，每日两次向该患者给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后的12个月。8.如权利要求6或7所述的方法，其中在每日两次给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后12个月的一部分之前，向该患者给予包含180mg替卡格雷负荷剂量的药物组合物。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该方法满足以下条件中的至少一个：(a)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的绝对风险；(b)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险小于一；(c)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的Kaplan-Meier比率；(d)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低；(e)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险统计学上显著小于一；(f)该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约7.8％；(g)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比小于1；(h)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低；(i)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比统计学上显著小于1；(j)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.84；(k)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为0.74至0.95；(l)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.74至0.95；(m)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低约1.27％；(n)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低约17％；(o)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合...

【专利技术属性】
技术研发人员：R斯托里，M安德森，T安德森，O本特森，P赫尔德，E詹森，G豪厄尔斯，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE