一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法技术

本发明专利技术提供一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，以L‑鸟氨酸盐酸盐为原料利用阳离子交换树脂，经过吸附、洗脱、除氨得到游离的L‑鸟氨酸水溶液，L‑鸟氨酸水溶液与L‑天门冬氨酸经过反应、结晶、精制后、干燥后得到成品。本发明专利技术的制备方法反应条件简单，成本低，适合工业化生产，制得的门冬氨酸鸟氨酸纯度高且收率高。

A preparation method of aspartate ornithine

The invention provides a preparation method of L-ornithine-L-aspartate, L ornithine hydrochloride was synthesized by cation exchange resin, after adsorption, elution, ammonia water solution L ornithine free, L aqueous solution and L ornithine aspartate after reaction, crystallization, purification and drying to obtain finished product. The preparation method of the invention has the advantages of simple reaction conditions, low cost, suitable for industrial production, and high purity and high yield of aspartic acid ornithine obtained.

【技术实现步骤摘要】
一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法
本专利技术涉及医药化工
，特别涉及一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法。
技术介绍
门冬氨酸鸟氨酸是L-门冬氨酸与L-鸟氨酸经过化学反应形成的盐，化学名为(S)-2,5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐，分子式为C9H19N3O6，分子量为265.27，结构式为：门冬氨酸鸟氨酸是一种治疗肝病药物，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。目前，门冬氨酸鸟氨酸的制备方法主要有以下几种方法：德国Degussa的公司的专利DE4020980、EP0464325A3和EP0464325B1，用精氨酸酶将L-精氨酸转换为L-鸟氨酸，然后再与L-天门冬氨酸反应得到门冬氨酸鸟氨酸。该方法使用的精氨酸酶价格昂贵，成本较高，不适于工业化生产。1967年，日本的KYOWAHAKKOKOGYO申请的英国专利GB1067742，采用强酸性离子交换树脂将L-鸟氨酸盐酸盐游离，再与L-门冬氨酸反应成盐，结晶得到门冬氨酸鸟氨酸一水合物，该方法收率极低且为结晶水结构。上海依福瑞实业有限公司申请的中国专利CN101100435A，将L-鸟氨酸硫酸盐溶于水中，加入L-天门冬氨酸，加入溶解，用氢氧化钡中和L-鸟氨酸硫酸盐中的硫酸，冷却过滤，除去硫酸钡，再用D403螯合树脂螯合残留的钡离子，过滤除去螯合树脂，浓缩，脱色，结晶得到成品。该方法引入剧毒的钡离子，不适于工业化生产。熊国裕申请的中国专利CN102475697A，公开了一种以纳滤技术处理门冬氨酸鸟氨酸反应液，除盐、浓缩、重结晶，得到注射用门冬氨酸鸟氨酸的方法。该方法使用的纳滤技术条件苛刻，成本高，不适合工业化生产。肖文辉等申请的中国专利CN102964261A，采用电渗析方法，利用带电离子在电流作用下移动的原理将盐酸鸟氨酸中的氯离子去掉，然后与L-门冬氨酸成盐制得。该方法的不足之处是电渗析器除盐苛刻，阴极电解过程产生易燃易爆的氢气，不适合工业化大生产。常州兰陵制药有限公司申请的中国专利CN103864634B，将L-鸟氨酸盐酸盐水溶液经732型强酸性阳离子交换树脂脱盐处理得到L-鸟氨酸水溶液，加入L-天门冬氨酸反应，旋蒸除水，有机溶剂结晶得到粗品，精制得到成品。该方法不足之处在于反应结束后需要浓缩除水，对工厂设备尤其减压泵等设备要求较高，同时结晶工艺中人为增加的氨水会在产品中引入过多的铵盐。重庆礼邦药物开发有限公司申请的中国专利CN101798275A，将L-天门冬氨酸加入L-鸟氨酸醋酸盐水溶液，用氨水调节pH值至6～9，脱色，重结晶得到成品。该方法有机溶剂用量大，成本相对较高；且反应后生成的醋酸铵较难除去，不可避免地会带入结晶产品中而影响产品的纯度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服了上述缺陷，提供一种纯度高且收率高的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，反应条件简单，成本低，适合工业化生产。为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，包括以下步骤，步骤1：将L-鸟氨酸盐酸盐与水混合进行溶解，接着加入到活化后的阳离子交换树脂中进行吸附，然后先用水洗脱所述阳离子交换树脂(吸附有L-鸟氨酸盐酸盐的阳离子交换树脂)至淋洗液中不含氯离子，再用氨水进行洗脱得洗脱液；步骤2：将步骤1所得洗脱液进行减压浓缩进行除氨，得游离L-鸟氨酸料液；步骤3：将步骤2的游离L-鸟氨酸料液与L-天门冬氨酸混合进行反应，得门冬氨酸鸟氨酸的水溶液，接着将门冬氨酸鸟氨酸的水溶液加热升温至40～80℃，再加入第一有机溶剂保温1h，然后冷却结晶、过滤，得到门冬氨酸鸟氨酸粗制品，其中第一有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇中的一种或多种；步骤4：向步骤3的门冬氨酸鸟氨酸粗制品加水进行溶解，接着加入活性炭进行脱色，然后过滤去除活性炭，得滤液，将滤液加热至40～80℃，再加入第二有机溶剂保温1h，然后冷却结晶、过滤和干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸成品，其中第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇中的一种或多种。本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术方法无需长时间浓缩除水，有效降低了产品中杂质的产生，进而提高了产品的纯度，同时降低了对浓缩设备的过度依赖；(2)本专利技术方法的步骤简单，工艺稳定，减小了门冬氨酸鸟氨酸在各步骤中的损耗，有效提高了产品的收率，适合工业化生产需求；(3)本专利技术方法具有反应条件简单、成本低、易于操作的优点。具体实施方式为详细说明本专利技术的
技术实现思路
、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。本专利技术最关键的构思在于：以L-鸟氨酸盐酸盐为原料利用阳离子交换树脂，经过吸附、洗脱、除氨得到游离的L-鸟氨酸水溶液，L-鸟氨酸水溶液与L-天门冬氨酸经过反应、结晶、精制后、干燥后得到成品。一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，包括以下步骤，步骤1：步骤1：将L-鸟氨酸盐酸盐与水混合进行溶解，接着加入到活化后的阳离子交换树脂中进行吸附，然后先用水洗脱所述阳离子交换树脂(吸附有L-鸟氨酸盐酸盐的阳离子交换树脂)至淋洗液中不含氯离子，再用氨水进行洗脱得洗脱液；步骤2：将步骤1所得洗脱液进行减压浓缩进行除氨，得游离L-鸟氨酸料液；步骤3：将步骤2的游离L-鸟氨酸料液与L-天门冬氨酸混合进行反应，得门冬氨酸鸟氨酸的水溶液，接着将门冬氨酸鸟氨酸的水溶液加热升温至40～80℃，再加入第一有机溶剂保温1h，然后冷却结晶、过滤，得到门冬氨酸鸟氨酸粗制品，其中第一有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇中的一种或多种；步骤4：向步骤3的门冬氨酸鸟氨酸粗制品加水进行溶解，接着加入活性炭进行脱色，然后过滤去除活性炭，得滤液，将滤液加热至40～80℃，再加入第二有机溶剂保温1h，然后冷却结晶、过滤和干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸成品，其中第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇中的一种或多种。本专利技术的原理为：以L-门冬氨酸和L-鸟氨酸之间进行化学中和反应制备门冬氨酸鸟氨酸，在制备过程中两个重要的原料即L-门冬氨酸和L-鸟氨酸主要是以自然界中所存在的天然化合物进行纯化而获得，由于L-鸟氨酸主要以盐酸盐形式存在，直接与门冬氨酸反应需要加入缚酸剂，且会导致成品质量下降，相关检测指标如氯离子、有关物质等难以合格，为此需要将鸟氨酸盐酸盐制备成游离的L-鸟氨酸。本专利技术提供了一种离子交换树脂的方法，使用阳离子交换树脂，经过吸附、洗脱、除氨得到游离的L-鸟氨酸水溶液，L-鸟氨酸水溶液经过反应、结晶、精制后、干燥后得到成品，通过洗脱氨水的质量浓度范围控制、料液浓度以及其中氨水的限度控制、反应pH范围、结晶混合溶剂比例以及结晶温度和结晶温度控制等以进一步提高产品的纯度与收率。本专利技术所涉及反应得化学式如下：从上述描述可知，本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术方法无需长时间浓缩除水，有效降低了产品中杂质的产生，进而提高了产品的纯度，同时降低了对浓缩设备的过度依赖；(2)本专利技术方法的步骤简单，工艺稳定，减小了门冬氨酸鸟氨酸在各步骤中的损耗，有效提高了产品的收率，适合工业化生产需求；(3)本专利技术方法具有反应条件简单、成本低、易于操作的优点。进一步的，步骤1中所述氨水的质量浓度为4～8％。由上述描述可知，氨水的质量浓度过低，则洗脱效果较差，消耗大量洗脱液，后续结晶需要加入结晶溶剂体积提高，成品的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，步骤1：将L‑鸟氨酸盐酸盐与水混合进行溶解，接着加入到阳离子交换树脂中进行吸附，先用水洗脱阳离子交换树脂至淋洗液中不含氯离子，再用氨水进行洗脱得洗脱液；步骤2：将步骤1所得洗脱液进行减压浓缩进行除氨，得游离L‑鸟氨酸料液；步骤3：将步骤2的游离L‑鸟氨酸料液与L‑天门冬氨酸混合进行反应，得门冬氨酸鸟氨酸的水溶液，接着将门冬氨酸鸟氨酸的水溶液加热升温至40～80℃，再加入第一有机溶剂保温1h，然后冷却结晶、过滤，得到门冬氨酸鸟氨酸粗制品，其中第一有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇中的一种或多种；步骤4：向步骤3的门冬氨酸鸟氨酸粗制品加水进行溶解，接着加入活性炭进行脱色，然后过滤去除活性炭，得滤液，将滤液加热至40～80℃，再加入第二有机溶剂保温1h，然后冷却结晶、过滤和干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸成品，其中第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，步骤1：将L-鸟氨酸盐酸盐与水混合进行溶解，接着加入到阳离子交换树脂中进行吸附，先用水洗脱阳离子交换树脂至淋洗液中不含氯离子，再用氨水进行洗脱得洗脱液；步骤2：将步骤1所得洗脱液进行减压浓缩进行除氨，得游离L-鸟氨酸料液；步骤3：将步骤2的游离L-鸟氨酸料液与L-天门冬氨酸混合进行反应，得门冬氨酸鸟氨酸的水溶液，接着将门冬氨酸鸟氨酸的水溶液加热升温至40～80℃，再加入第一有机溶剂保温1h，然后冷却结晶、过滤，得到门冬氨酸鸟氨酸粗制品，其中第一有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇中的一种或多种；步骤4：向步骤3的门冬氨酸鸟氨酸粗制品加水进行溶解，接着加入活性炭进行脱色，然后过滤去除活性炭，得滤液，将滤液加热至40～80℃，再加入第二有机溶剂保温1h，然后冷却结晶、过滤和干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸成品，其中第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于，步骤1中所述氨水的质量浓度为4～8％。3.根据权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：王章跃，沙其强，
申请(专利权)人：福建金山生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35