制备低ABUK氧吗啡酮盐酸盐的方法技术

提供了一种制备含有少于10ppm的14‑羟基吗啡酮的氧吗啡酮盐酸盐组合物的改进的方法。通过将包含氧吗啡酮碱和14‑羟基吗啡酮的起始材料在包含醇、水和酸的混合物中氢化，除去一些水和加入更多的醇到该混合物中来生产该氧吗啡酮盐酸盐。

Preparation of low ABUK oxygen morphine hydrochloride

The method provides improved oxymorphone hydrochloride composition a preparation containing less than 10ppm 14 hydroxy ketone of morphine. The starting material contains oxymorphone alkali and 14 hydroxy ketone in morphine comprising hydrogenated alcohol, a mixture of water and acid, remove some water and add more alcohol to the mixture to produce the oxymorphone hydrochloride.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备低ABUK氧吗啡酮盐酸盐的方法本专利技术涉及制备氧吗啡酮盐酸盐的改进的方法。专利技术背景氧吗啡酮，通常以它的盐酸盐形式给药，是一种有效的半合成阿片类止痛剂。氧吗啡酮盐酸盐适用于缓解中度到重度疼痛，并且从1959年以来已经被批准在美国使用。氧吗啡酮盐酸盐还适用于作为手术前药物来减轻忧惧，保持麻醉和作为产科止痛剂。此外，氧吗啡酮盐酸盐可以用于缓解与急性左心室衰竭和肺水肿相关的呼吸困难的患者的疼痛。它可以作为可注射溶液、栓剂、片剂或者延长释放的片剂来给药。一些结晶形式的氧吗啡酮盐酸盐是已知的。例如US8563571描述了10种结晶形式的氧吗啡酮盐酸盐，包括商业生产形式的氧吗啡酮盐酸盐A型，一种倍半水合物(在此也称作氧吗啡酮盐酸盐I型)。US7851482描述了一种水合形式的氧吗啡酮盐酸盐，其具有小于10ppm的14-羟基吗啡酮。其他结晶形式的氧吗啡酮盐酸盐，包括混合物形式，描述在例如US7851482、US8563571和WO2012/163796中。氧吗啡酮盐酸盐可以通过使用东罂粟碱(一种来源于罂粟的化合物)的方法来生产。通常，这些方法包括将东罂粟碱氧化来形成14-羟基吗啡酮(其是一种α,β-不饱和酮(ABUK))，然后将14-羟基吗啡酮通过催化氢化转化成氧吗啡酮碱。如果期望，氧吗啡酮碱可以通过将该碱悬浮或者溶解在溶剂或者溶剂/水混合物(例如乙醇和水)中，并且将盐酸加入该混合物中，来转化成它的盐酸盐，如WO2008/048711中所述。14-羟基吗啡酮转化成氧吗啡酮碱通常导致一些量的14-羟基吗啡酮存在于分离的氧吗啡酮碱中。因此，最终的氧吗啡酮盐酸盐典型地还包含14-羟基吗啡酮。这是有问题的，因为ABUK，包括14-羟基吗啡酮，被怀疑是基因毒性杂质。因此，已经开发了数种方法来降低氧吗啡酮盐酸盐中的14-羟基吗啡酮的量。例如US2012/0059167描述了一种通过用含硫化合物处理来降低吗啡烷-6-酮产物中ABUK杂质浓度的方法。US7851482描述了一种制备含有小于10ppm的14-羟基吗啡酮的氧吗啡酮盐酸盐产物的方法，其包括氢化在强酸性溶剂/水混合物中的氧吗啡酮盐酸盐。但是，‘482专利所述的方法会导致包含一些残留的溶剂的氧吗啡酮盐酸盐产物，并且因此该产物必须进一步干燥，然后在分开的步骤中水合，如US7851482、实施例3.2D所述。本专利技术克服了这种另外的加工来直接获得I型结晶氧吗啡酮盐酸盐。
技术实现思路
本专利技术涉及用于制备低ABUK(即，小于10ppm的14-羟基吗啡酮)氧吗啡酮盐酸盐的改进的方法，所述的方法包括将在强酸性水/醇混合物中的氧吗啡酮碱氢化。本专利技术进一步涉及根据本文所述的改进的方法来制备新的固体形式的氧吗啡酮盐酸盐。附图说明图1是根据实施例1制备的I和II型氧吗啡酮盐酸盐混合物的X射线粉末衍射图(在°2θ方面)。图2是根据实施例2制备的II晶型氧吗啡酮盐酸盐的X射线粉末衍射图(在°2θ方面)。图3是根据实施例3制备的I晶型氧吗啡酮盐酸盐的X射线粉末衍射图(在°2θ方面)。图4是根据实施例4制备的I晶型氧吗啡酮盐酸盐的X射线粉末衍射图(在°2θ方面)。具体实施方式本专利技术涉及制备氧吗啡酮盐酸盐的新方法，如本文详细描述的。更具体的，本专利技术涉及制备低ABUK(即，小于10ppm的14-羟基吗啡酮)氧吗啡酮盐酸盐的方法，包括I和II晶型，基本上没有任何其他形式。在一种实施方案中，该起始材料包含氧吗啡酮碱和14-羟基吗啡酮。将该起始材料在含醇、水和酸的混合物中氢化。优选所述醇是1-丙醇，虽然可以使用其他醇例如2-丙醇。优选所述酸是盐酸。更优选所述酸是浓盐酸，虽然可以使用稀盐酸或者氯化氢的醇溶液。在氢化一段时间后，将一部分的醇和水通过蒸馏，优选通过真空蒸馏来除去。添加醇来产生低ABUK氧吗啡酮盐酸盐。优选所述醇是1-丙醇，虽然可以使用其他醇例如2-丙醇。反应温度优选升高到蒸馏方法的回流温度，优选到大约65℃。然后将该反应冷却到大约50℃和优选进一步冷却到大约2-25℃，最优选2-5℃。本文的实施例1-4提供了根据本专利技术制备低ABUK氧吗啡酮盐酸盐的实施方案。本文公开的低ABUK氧吗啡酮盐酸盐可以通过它的一种或多种物理特性或者性能来表征，包括但不限于X射线粉末衍射(“XRPD”)峰。使用BrukerD8高级仪器对本文所述的低ABUK氧吗啡酮盐酸盐的代表性样品进行XRPD分析，所述仪器装备有CuKα辐射源(1.54°埃)，9位置样品架和LYNXEYETM超速检测器。将样品置于零背景，硅板架上。本领域技术人员将认识到°2θ值和相关强度值是通过对所测量的数据进行峰值研究来产生的，并且d-间距值是通过所述仪器，由°2θ值使用Bragg等式来计算的。本领域技术人员将进一步认识到所测量峰的相关强度可以作为例如样品制备、取向和所用仪器的结果而变化。在可获得的2θ值中大约±0.2的偏差是非典型的。本文公开的低ABUK氧吗啡酮盐酸盐可以被引入药物剂型中，例如通过低ABUK氧吗啡酮盐酸盐与常规的赋形剂(即，药学上可接受的有机或者无机载体物质)混合。对于口服配制剂来说，所述剂型可以提供活性组分的缓释。合适的药学上可接受的载体包括但不限于醇、阿拉伯树胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、凝胶化物、碳水化合物例如乳糖、直链淀粉或者淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性链烷烃、芳香油、脂肪酸甘油单酯和二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。所述药物制剂可以经灭菌，并且如果期望，可以与辅助剂混合，例如润滑剂、崩解剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂，用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、香味剂和/或芳香物质等。打算口服使用的组合物可以根据本领域已知的任何方法来制备，并且这样的组合物可以包含选自下面的一种或多种试剂：适于制备片剂的惰性、非毒性的药学上可接受的赋形剂。这样的赋形剂包括例如惰性稀释剂例如乳糖；造粒和崩解剂例如玉米淀粉；粘合剂例如淀粉；和润滑剂例如硬脂酸镁。该片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知的用于美观或者用于延迟活性成分释放的技术来包衣。用于口服的配制剂还可以作为硬凝胶胶囊而存在，其中活性成分与惰性稀释剂混合。本专利技术的口服剂型可以处于片剂(缓释和/或即释)、锭剂、菱形片、粉末或者颗粒、硬或者软胶囊、颗粒(例如微胶囊、微球等)、颊含片、溶液、混悬液等形式。在某些实施方案中，本专利技术提供一种通过将本文所述的剂型给药于人类患者来治疗疼痛的方法。当所述剂型是口服时，本专利技术的剂型包含大约1mg-大约40mg的低ABUK氧吗啡酮盐酸盐。特别优选的剂量是大约5mg、大约10mg、大约20mg或者大约40mg，但是也可以使用其他剂量。也可以用合适的药学上可接受的赋形剂配制低ABUK氧吗啡酮盐酸盐来提供缓释剂型。这样的配制剂可以根据例如US7851482，US7276250，US2003/129234A1和US2003/157167A1来制备。可以将该低ABUK氧吗啡酮盐酸盐以本领域技术人员已知的任何合适的片剂、包衣片剂或者多颗粒配制剂配制为缓释口服配制剂。该缓释剂型可以包括缓释材料，将其与氧吗啡酮盐一起引入基质中。该缓释剂型可以任选地包含含有低ABUK氧吗啡酮盐酸盐的颗粒。在某些实施方案中，该颗粒的直径是大约0.1mm-大约2.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有小于10ppm的14‑羟基吗啡酮的氧吗啡酮盐酸盐组合物的方法，其包含：(i)在包含醇、水和酸的混合物中，氢化具有大于10ppm的14‑羟基吗啡酮的氧吗啡酮碱组合物；(ii)除去步骤(i)中的一部分的醇和水来降低该混合物的水含量；和(iii)将醇加入该混合物中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.29 US 14/608,5441.一种制备具有小于10ppm的14-羟基吗啡酮的氧吗啡酮盐酸盐组合物的方法，其包含：(i)在包含醇、水和酸的混合物中，氢化具有大于10ppm的14-羟基吗啡酮的氧吗啡酮碱组合物；(ii)除去步骤(i)中的一部分的醇和水来降低该混合物的水含量；和(iii)将醇加入该混合物中。2.权利要求1的方法，其中该氢化步骤包括使用气态氢。3.权利要求1的方法，其中步骤(i)中的醇是1-丙醇。4.权利要求1的方法，其中步骤(i)中的醇是2-丙醇。5.权利要求1的方法，其中该酸是盐酸。6.权利要求5的方法，其中该盐酸是浓盐酸。7.权利要求5的方法，其中该盐酸是稀盐酸。8.权利要求1的方法，其中该酸是氯化氢的醇溶液。9.权利要求1的方法，其中步骤(iii)中的醇是1-丙醇。10.权利要求1的方法，其中步骤(iii)中的醇是2-丙醇。11.权利要求1的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·海因里希，S·马塔鲁，A·辛格，M·米尔梅拉比，
申请(专利权)人：庄信万丰股份有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB