一种R‑3,5‑双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法技术

本发明专利技术公开了一种R‑3,5‑双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法，将醇脱氢酶固定化得固定化酶，然后将所得固定化酶作为生物催化剂催化底物3,5‑双三氟甲基苯乙酮生成R‑3,5‑(双三氟甲基)苯乙醇。本发明专利技术具有反应条件简单，转化率高，反应周期短，反应选择性高，成本低，反应原材料可重复利用等优点，是一种绿色节能的高效生产工艺。

【技术实现步骤摘要】
一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法
本专利技术涉及一种医药中间体，特别涉及一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法。
技术介绍
R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇是一种重要的医药中间体。主要应用于合成阿瑞吡坦(Aprepiandi，商品名Emend)。阿瑞吡坦是2003年美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的第一个神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，能预防所有实验性致吐刺激物(包括顺铂)导致的呕吐，是第一个被批准的应用于临床的NK-1受体拮抗剂。目前，国内合成R-3,5-(双三氟甲基苯)乙醇的文献报道很少，国内专利CN103497911B利用筛选到的ChKRED20作为生物催化剂在转化底物3,5-双三氟甲基苯乙酮生成(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇，但反应周期长(24h)，产物分离比较麻烦(过硅胶柱纯化)。MathadVijayavitthalThippannachar等采用甲醇转移氢法，温度为70℃、酸性条件下，反应8h得到目标产物，产率不到50％。NaudFrederic等采用高压加氢的方法合成了R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇，RuCl2(PPh3)3为催化剂，反应温度为25℃，H2压力为2MPa，甲苯为溶剂，在碱性条件下，反应19h，得到选择性为93％的目标产物，此工艺过程需要高压参与反应，而且甲苯作溶剂，易挥发，长期使用甲苯有致癌的威胁，限制了此方法的使用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术存在的上述问题，提供一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法，具有反应条件简单，转化率高，反应周期短，反应选择性高，成本低，反应原材料可重复利用等优点，是一种绿色节能的高效生产工艺。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法，将醇脱氢酶固定化得固定化酶，然后将所得固定化酶作为生物催化剂催化底物3,5-双三氟甲基苯乙酮生成R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇。本专利技术的反应路线如下所示：该工艺反应步骤简单、可连续操作、成本较低、生产过程的原料都可以重复回收再利用，真正做到无三废排放，是一种绿色生产工艺，具有广阔的工业应用前景。作为优选，固定化酶催化底物3,5-双三氟甲基苯乙酮生成R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇的催化体系组成如下：固定化酶50-250g/L，3,5-双三氟甲基苯乙酮浓度为50-200g/L，辅酶Na-NAD80-300mg/L，余量的溶剂，所述溶剂异丙醇的水溶液。作为优选，所述异丙醇的水溶液体积组成为：异丙醇30-70％，水30-70％。作为优选，催化反应的条件为：28-45℃，摇床转速80-220rpm，时间2-6h。作为优选，所述醇脱氢酶来源于链霉菌Streptomycesyokosukanensis。不是任意醇脱氢酶能够催化底物3,5-双三氟甲基苯乙酮生成R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇，专利技术人经过长期研究发现，现有的具有催化作用的醇脱氢酶存在转化率不高，反应选择性不高的问题，因此，专利技术人进行了长期探索和筛选，从而筛选获得了一种来源于特定链霉菌Streptomycesyokosukanensis的醇脱氢酶，能够催化底物3,5-双三氟甲基苯乙酮生成R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇，转化率高，反应选择性高。作为优选，所述醇脱氢酶的基因序列见SEQIDNo.1所示。作为优选，产物R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇的分离纯化及原料重复利用方法为：(1)催化反应结束后，一次过滤分离出固定化酶，其中的固定化酶直接用于下一批次的催化反应；(2)过滤出的反应液在旋转蒸发仪上40-50℃，真空度-0.1Mpa～-0.08Mpa条件下，蒸出溶剂，旋蒸脱溶后的反应液中有白色晶体析出，二次过滤分离出的白色晶体即为产物R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇。作为优选，蒸出溶剂中分离出的异丙醇重复利用。蒸出溶剂包含异丙醇和丙酮，其中丙酮为副产物，分离出的异丙醇可以在催化反应中重复利用。作为优选，二次过滤分离的滤液在下一批次的催化反应中重复利用。二次过滤分离的滤液中主要是水，可以在催化反应中重复利用，而且在重复的批次中不用额外再添加辅酶Na-NAD，降低了生产成本。下一批次的反应，其中固定化酶、异丙醇、水和辅酶Na-NAD都可以用上批回收的。其中固定化酶可重复利用25次。与现有技术相比，本专利技术的优点是：附图说明图1是产物R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇气相检测图谱。具体实施方式下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步的具体说明。本专利技术中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。本专利技术利用筛选到的来源于链霉菌Streptomycesyokosukanensis(市售，ATCC25520)的醇脱氢酶(SY-ADH)，作为生物催化剂转化底物3,5-双三氟甲基苯乙酮生成R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇。实施例1：一、醇脱氢酶的基因全合成将来源于Streptomycesyokosukanensis的醇脱氢酶的基因序列全合成，基因合成由上海英杰生物公司完成，基因序列如下：AAGCTTCATATGACCACCCCGCCGCTGCCGGACTACGCTACCGAATTCACCGGTCGTACCGCTCTGGTTACCGGTGCTGCTTCTGGTATCGGTCTGGCTACCGCTCGTCGTCTGGCTGCTGGTGGTGCTCACGTTGTTCTGGCTGACTTCCACACCGAAGCTGCTGAACAGGCTGCTGCTGACCTGACCGCTGAAGGTGCTTCTGCTGCTGCTGTTCACGTTGACGTTACCGAACCGGCTTCTGTTGAAGCTGCTGTTGCTTTCGCTCAGGACGCTTTCGGTGCTCTGCACCTGGCTGTTAACAACGCTGGTATCGGTGGTCCGTCTACCCCGACCGGTGCTTACGACATCGAAGCTTACCAGCGTGTTATCCGTACCAACCTGGACGGTGTTTTCTACTCTCTGCGTTACGAACTGCCGGTTCTGGAAGCTGCTGGTGGTGGTGCTATCGTTAACGTTGCTTCTATCCTGGGTTCTGTTGGTTTCGCTGGTTCTCCGGCTTACGTTGCTGCTAAACACGGTGTTGTTGGTCTGACCAAAACCGCTGCTGCTGAATACGCTGCTCGTGGTGTTCGTGTTAACGCTGTTGGTCCGGGTTTCATCGAAACCCCGCTGCTGGGTACCTCTATGAACGAATCTGCTCACCAGGCTCTGGTTGCTCTGCACCCGGCTGGTCGTCTGGGTCGTCCGGAAGAAGTTGCTGAACTGATCGCTTTCCTGCTGTCTGACCGTGCTGCTTTCGTTCACGGTTCTTACCACCTGATCGACGGTGCTTACACCACCGTTTAACTCGAGAACGTT(SEQIDNo.1)。醇脱氢酶蛋白序列为：MTTPPLPDYATEFTGRTALVTGAASGIGLATARRLAAGG本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种R‑3,5‑双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法，其特征在于，将醇脱氢酶固定化得固定化酶，然后将所得固定化酶作为生物催化剂催化底物3,5‑双三氟甲基苯乙酮生成R‑3,5‑(双三氟甲基)苯乙醇。

【技术特征摘要】
1.一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法，其特征在于，将醇脱氢酶固定化得固定化酶，然后将所得固定化酶作为生物催化剂催化底物3,5-双三氟甲基苯乙酮生成R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇。2.根据权利要求1所述的一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法，其特征在于，固定化酶催化底物3,5-双三氟甲基苯乙酮生成R-3,5-(双三氟甲基)苯乙醇的催化体系组成如下：固定化酶50-250g/L，3,5-双三氟甲基苯乙酮浓度为50-200g/L，辅酶Na-NAD80-300mg/L，余量的溶剂，所述溶剂异丙醇的水溶液。3.根据权利要求2所述的一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法，其特征在于，所述异丙醇的水溶液体积组成为：异丙醇30-70％，水30-70％。4.根据权利要求1所述的一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法，其特征在于，催化反应的条件为：28-45℃，摇床转速80-220rpm，时间2-6h。5.根据权利要求1所述的一种R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的清洁生产方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱惠霖，
申请(专利权)人：义乌市欣邦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33