8‑多胺基二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种8‑多胺基二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体。本发明专利技术的含8‑多胺基二氢杨梅素衍生物具有抗癌作用，可用于治疗抗癌药物中的用途。本发明专利技术公开了其制法。

8 amino two hydrogen myricetin derivative and preparation method and application thereof

The invention discloses a salt hydrate, 8 amino two hydrogen myricetin derivatives or pharmaceutically acceptable, including stereoisomers or tautomers. Containing 8 amino two hydrogen of the present invention derivative17 bayberry has anti-cancer effects, can be used for the purpose of anticancer drug treatment. The invention discloses a method for making the same.

【技术实现步骤摘要】
8-多胺基二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及8-多胺基二氢杨梅素衍生物，及其在制药中的应用，属于医药

技术介绍
近些年来，植物药以天然低毒的特点倍受青睐，黄酮类化合物更是以其广泛的药理活性引人瞩目。二氢杨梅素属于黄酮类化合物，在藤茶中含量丰富，具有多种生理活性。刘德育等发现二氢杨梅素150、200mg/mL含药小鼠血清可以通过阻断细胞的DNA合成和复制来抑制B16黑色素瘤细胞的增殖。周宁宁等报道二氢杨梅素对肝癌Bel-7402、白血病细胞HL-60和K562细胞的体外抑制率分别为18.65%、12.41%和18.39%。郑作文等发现600mg/kg时二氢杨梅素对体外培养的H22细胞抑制率为27.38%。OhyamaM发现二氢杨梅素乙酰化物对KB口腔癌细胞株和MCF一7乳腺癌细胞株有选择性细胞毒作用。二氢杨梅素为进行抗癌新药研究的优良先导物。多胺及其衍生物广泛存在于一切生物内的原核细胞和真核细胞内，研究表明，细胞内多胺含量异常升高与多种肿瘤的发生、发展密切相关。癌细胞由于吸收多胺的能力高于正常细胞，细胞膜上多胺转运蛋白的存在更增强了癌细胞对多胺的转运和吸收，因此设计将药物与多胺结合,形成“药物-多胺”缀合物，以提高药效。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种8-多胺基二氢杨梅素衍生物，其具有抗癌作用。本专利技术的另一目的在于提供上述8-多胺基二氢杨梅素衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述8-多胺基二氢杨梅素衍生物的用途。以下对本专利技术进行详细描述。本专利技术提供的8-多胺基二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：式中，R各自独立为H，酰基，甲基；m,n,p各自独立为0,1,2,3,4,5。所述化合物的具体实例包括：所述化合物的制备方法包括以下步骤：式中，R各自独立为H，酰基，甲基；m,n,p各自独立为0,1,2,3,4,5。所述药学上可接受的盐是各种有机酸、无机酸与所述二氢杨梅素硝酸酯衍生物形成的盐。例如：盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硝酸、乙酸、草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸等。所述的8-多胺基二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。通过以下实施例进一步举例说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。具体实施方式实施例1中间体（I）的制备取27mmol(4g)邻苯二甲酰亚胺于250mL烧瓶中,加入100mL无水乙醇,然后加热回流至固体完全溶解,趁热将瓶中溶液到入含有0.06mol(3.05g)KOH的乙醇溶液中,搅拌，抽滤，得白色邻苯二甲酰亚胺钾盐。取0.45mol1,3-二溴丙烷(1,4-二溴丁烷)于250mL三口烧瓶中,加入100mL干燥丙酮。搅拌下分批加入邻苯二甲酰亚胺钾盐0.15mol(27.7g),加毕搅拌回流反应12h,冷却,抽滤,滤液减压蒸除丙酮和过量的1,3-二溴丙烷(1,4-二溴丁烷)，放冰箱中过夜，抽滤，收集固体，用无水乙醇重结晶，得白色晶体Ia(Ib)。3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺(Ia)：产率81%;熔点:68.5-79.6℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.82-7.87(m,2H),7.70-7.75(m,2H),3.84(t,2H,J=6.8Hz),3.41(t,2H,J=6.8Hz),2.23-2.29(m,2H);ESI-MSm/z:268.0[M+1]+。4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺(Ib)：产率70.5%;熔点:76.5-77.8℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.83-7.85(m,2H),7.69~7.74(m,2H),3.72(t,2H,J=6.8Hz);3.44(t,2H,J=6.4Hz),1.81~1.94(m,4H);ESI-MSm/z:282.1[M+1]+。实施例2中间体（III）的制备取化合物单Boc-二胺10mmol溶于20mL乙腈中，加无水碳酸钾15mmol(2.1g)，室温搅拌15min后升温至45℃，分批加入N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺(Ia)或N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺(Ib)8mmol，45°C反应12h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物加20mL氯仿，用10%的Na2CO3水溶液洗涤，干燥，减压蒸除氯仿，得淡黄色油状物(含杂质)。将该油状物溶于30mL干燥的甲醇中，加入15mmol(2.6g)(Boc)2O，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，剩余物加20mL氯仿，水洗，有机层干燥，减压蒸除氯仿，硅胶柱纯化，得淡黄色或无色油状化合物III。3-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-叔丁氧羰基氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺(IIIa)：产率50.2%;'HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.80~7.82(m,2H),7.67-7.70(m,2H),3.65(t,2H,J=7.4Hz),3.05-3.24(m,6H),1.26-1.94(m,22H);ESI-MSm/z:484.4[M+Na]+。3-[(4-叔丁氧羰基氨基丁基)-叔丁氧基羰基氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺(IIIb):产率44.5%;'HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.82-7.83(m,2H),7.70-7.72(m,2H),3.72(t,J=6.86Hz,2H),3.06-3.19(m,6H),1.26-1.63(m,24H);ESI-MSm/z:498.4[M+Na]+。4-[(4-叔丁氧基羰基氨基丁基-叔丁氧基羰基氨基丁基]邻苯二甲酰亚胺(IIIc)：产率50.2%;'HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.62-7.64(m,2H),7.47-7.49(m,2H),3.44-3.47(t,2H,J=6.4Hz),2.92-2.96(m,6H),1.43-1.47(m,18H),1.20-1.35(m,8H);ESI-MSm/z:512.2[M+Na]+。实施例3中间体（VII）的制备将上步所得化合物IIIa-c溶于30mL无水乙醇中，加水合肼0.5~0.7mL，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，剩余物加20mL氯仿萃取，用10%的Na2CO3水溶液洗涤，干燥，减压蒸除氯仿，得淡黄色或无色油状化合物IVa-c，不需纯化直接使用。将上步所得到的化合物IVa-c加入三口烧瓶中，加无水碳酸钾6mmol(0.83g)，搅拌，升温至45℃，分别加入Ia,Ib，45℃反应12h。过滤，减压蒸除溶剂，剩余物加入20mL氯仿，用10%的Na2CO3水溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物V。将该油状物V溶于30mL甲醇中，加入(Boc)2O6mmol室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，剩余物用20mL氯仿溶解，饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化，分别得淡黄色或无色油状化合物VI。3-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-叔丁氧羰基氨基丙基]-叔丁氧羰基氨基丙基邻苯二甲酰亚胺(VIa)：产率45%;'HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.74-7.83(m,4H),3.66(t,2H,J=6.5Hz),3.08-3.22(m,10H),1.60-2.05(m,33H);本文档来自技高网...

【技术保护点】
8‑多胺基二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，如下式所示：

【技术特征摘要】
1.8-多胺基二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，如下式所示：式中，R各自独立为H，酰基，甲基；m,n,p各自独立为0,1,2,3,4,5。2.根据权利1所述的8-多胺基二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，其特征在于，所述化合物的具体实例包括：。3.根据权利要求1所述的8-多胺基二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，其制备方法包括以下步骤：式中，R各自独立为H，酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：史兰香，张冀男，张宝华，刘斯婕，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北,13