黄藤内酯及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了黄藤内酯(Fibraurin)及其衍生物作为有效成分及其与药学上可药用载体和赋形剂制成的制剂，以及它们在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用。

Application of lactone and its derivatives in the preparation of drugs for the treatment or prevention of type II diabetes

The present invention discloses Fibraurin and its derivatives as active ingredients and their preparations which are pharmaceutically acceptable carriers and excipients, and their application in the preparation, treatment or prevention of II type diabetes drugs.

【技术实现步骤摘要】
黄藤内酯及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用
本专利技术属于药物
，具体涉及黄藤内酯及其衍生物在治疗或预防II型糖尿病药物中的应用。
技术介绍
糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合征，其特点是胰岛素分泌相对或绝对不足，或外周组织对胰岛素抵抗，从而导致血糖持续升高。糖尿病典型临床表现为多尿、多饮、多食、消瘦，患者体内代谢紊乱得不到良好控制可引起多系统损害，导致眼、心脏、肾脏、神经、血管等组织慢性进行性病变，引起各组织器官衰竭甚至死亡。至今，糖尿病的病因及发病机制还未完全阐明，治疗方法主要是通过控制饮食同时配合口服降糖药物或注射胰岛素来达到血糖的控制。然而，目前的糖尿病治疗药物均不同程度的引起不良反应，如低血糖、体重增加、水肿、胃肠紊乱、胰岛素抵抗等。植物资源中分离和发现的活性天然产物，多年来广泛应用于各种疾病治疗。药用植物和天然产物单体在许多国家已经被成功应用于糖尿病控制，也已经成为安全有效的降糖药物的重要来源之一。中药黄藤(FibraurearecisaPierre)为防己科天仙藤属植物，为我国的一种传统中药，常用作消炎解毒、利尿药，收录入1977年版和2005年版的《中华人民共和国药典》。黄藤根茎含巴马亭(黄藤素，palmatine)达3％，此外还含有药根碱(jatrorrhizine)、小檗碱(berberine)、黄藤素甲(fibranine)、黄藤素乙(fibraminine)、黄藤内酯(fibraurin)、甾醇(sterol)等，其中黄藤素研究较多，主要应用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，结膜炎的治疗。黄藤内酯(fibraurin)为克罗烷二萜类化合物，研究发现黄藤内酯能够抑制角叉菜胶诱导的小鼠足跖肿胀和小鼠巨噬细胞一氧化氮生成(BioorgMedChem.2008；16(21):9603‐9)。此外，黄藤内酯对霉菌还具有明显的抗菌活性(中草药,1980；11(12):558‐559)。目前未见黄藤内酯及衍生物在糖尿病及其并发症方面的活性报道，且无黄藤内酯在糖尿病及并发症方面相关文献公开。
技术实现思路
本专利技术旨在提供化合物黄藤内酯(Fibraurin)及其衍生物作为有效成分在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，以及它们的制备方法。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：式(I)所示的化合物黄藤内酯及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，其中，X为氧原子时，a为单键；X不存在时，a为双键或单键；R选自氢原子、C1‐C10直链、环状(三元～十元环)或支链烷基、酰基。如下结构式所示的化合物Fibraurin及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，如所述的化合物Fibraurin及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，其中黄藤内酯通过显著降低给药生物体的空腹血糖，改善糖耐量和胰岛素耐量，减轻肝脏炎症，降低血甘油三酯含量实现其在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用。化合物黄藤内酯的制备方法，该方法包括下述步骤：取干燥大黄藤枝叶，粉碎后用95％乙醇在室温下冷浸三次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂后得到粗提物，将粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部分，该部分用聚酰胺拌样，经中压液相色谱MCI柱，用60％～100％的甲醇‐水为流动相，5％为1个梯度进行梯度洗脱，得到八个部分A1‐A8。其中A4部分析出大量沉淀，该沉淀经过硅胶色谱柱，依次用150∶1氯仿‐甲醇，6:4～4:6石油醚‐乙酸乙酯洗脱纯化分离得到黄藤内酯。化合物黄藤内酯衍生物2‐6的制备方法，该方法包括下述步骤：取干燥大黄藤枝叶，粉碎后用95％乙醇在室温下冷浸三次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂后得到粗提物，将粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部分，该部分用聚酰胺拌样，经中压液相色谱MCI柱，用60％～100％的甲醇‐水为流动相，5％为1个梯度进行梯度洗脱，得到八个部分A1‐A8。其中A4部分析出大量沉淀，该沉淀经过硅胶色谱柱，依次用150∶1氯仿‐甲醇，6:4～4:6石油醚‐乙酸乙酯洗脱纯化分离得到黄藤内酯，然后将黄藤内酯以60‐90％收率转化为去氧黄藤内酯，然后与不同的卤代烷烃或者酰基卤代物在各种碱的作用下合成黄藤内酯衍生物，按下述流程制备得化合物2‐6，上述专利技术是在天然化合物库基础上，经过化学信息和生物信息筛选，选用Ⅱ型糖尿病小鼠C57BL/KsJdb/db为模型，开展体内活性筛选发现的治疗糖尿病新型活性化合物。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：黄藤内酯可通过文献报道方法(Phytochemistry,Vol.25,905‐908,1986)分离得到，本专利技术提供新的改进方法。本专利技术进一步提供黄藤内酯(Fibraurin)衍生物合成方法，具体通过如下反应式(I)进行，可将黄藤内酯以60‐90％收率转化为去氧黄藤内酯(fibleucin)，然后与不同的卤代烷烃或者酰基卤代物在各种碱的作用下合成黄藤内酯衍生物。本专利技术所述的药物，可以包含黄藤内酯或其药用盐以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。可药用载体包括但不限于卵磷脂、维生素E、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、吐温或其他药物制剂用的表明活性剂、氧化铝、硬脂酸铝、离子交换材料、缓冲物质如磷酸盐、山梨酸、聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羊毛脂、环糊精等可用于促进本专利技术所述化合物、其药用盐或前药药物传递的载体。本专利技术所述的药物，可以包含黄藤内酯或其药学上可接受的盐以及其他可药用辅料。可药用辅料包括但不限于：崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠等，粘合剂如聚维酮K30、微晶纤维素、褐藻酸钠等，填充剂如无水乳糖、淀粉、葡萄糖、乳糖珠粒等，润滑剂如十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁等，以及其他赋形剂、增溶剂、香味剂、着色剂等。本专利技术所述结构式(I)的化合物黄藤内酯及衍生物可制成剂型包括但不限于颗粒剂、胶囊、片剂等。本专利技术选用II型糖尿病小鼠C57BL/KsJdb/db为模型,连续灌胃给予黄藤内酯，实验结果提示与对照组相比黄藤内酯能显著降低给药小鼠的空腹血糖，改善糖耐量和胰岛素耐量；并具有减轻肝脏炎症和降低血甘油三酯含量的趋势。本专利技术发现的黄藤内酯在糖尿病及其并发症治疗方面的应用尚无报道，因此黄藤内酯及衍生物在治疗或预防II型糖尿病药物中的应用专利技术具有新颖性、创造性和实用性。除非另有说明，本专利技术使用的术语“烷基”是指直链或者支链的饱和一价烃基，其中烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在某些实施方式中，烷基是具有1到20(C1‐20)、1到15(C1‐15)、1到12(C1‐12)、1到10(C1‐10)、或者1到6(C1‐6)个碳原子的直链饱和的一价烃基，或者具有3到20(C3‐20)、3到15(C3‐15)、3到12(C3‐12)、3到10(C3‐10)、或者3到6(C3‐6)个碳原子的支链的饱和一价烃基。本专利技术使用的直链C1‐6和支链C3‐6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的实施方式包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有同分异构形式)、n‐丙基、异丙基、丁基(包括所有同分本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的化合物黄藤内酯及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物黄藤内酯及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，其中，X为氧原子时，a为单键；X不存在时，a为双键或单键；R选自氢原子、C1‐C10直链、环状(三元～十元环)或支链烷基、酰基。2.如下结构式所示的化合物Fibraurin及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，3.如权利要求1或2所述的化合物Fibraurin及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，其特征在于黄藤内酯通过显著降低给药生物体的空腹血糖，改善糖耐量和胰岛素耐量，减轻肝脏炎症，降低血甘油三酯含量实现其在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用。4.化合物黄藤内酯的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：取干燥大黄藤枝叶，粉碎后用95％乙醇在室温下冷浸三次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂后得到粗提物，将粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部分，该部分用聚酰胺拌样，经中压液相色谱MCI柱，用60％～100％的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵勤实，樊献俄，张人伟，杨春雷，苏佳，彭丽艳，吴兴德，邵立东，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，昆明龙津药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53