用于治疗疾病和病症的组合物和方法技术

一种式II化合物、或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：

Compositions and methods for treating diseases and conditions

A compound of II, or its salts, esters, solvents, compounds, hydrates, or prodrugs:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病和病症的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月10日提交的美国临时申请No.62/090,309的权益。政府支持认可本专利技术是根据由国立卫生研究院(NationalInstituteofHealth)授予的HL116472、UH2HL123502、HL081784、HL068135、HL096376、HL098174和HL097376在政府支持下完成的。政府对本专利技术有一定的权利。
技术介绍
感染毒性病原体后响应于宿主细胞损伤或激活免疫效应细胞(T细胞、巨噬细胞等)上的受体的相关刺激物而分泌促炎性细胞因子是许多疾病，包括各种呼吸系统疾病的基础。例如，急性和慢性支气管炎、肺气肿、呼吸道感染(肺炎、胸膜炎)、流感(包括流行性感冒)、肺移植后排斥反应(包括急性和慢性排斥和闭塞性细支气管炎)、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化、哮喘、囊性纤维化和支气管扩张都与损伤性细胞因子的激活有关。阻断细胞因子释放和循环的努力已经集中在施用全身糖皮质激素或针对特定细胞因子如TNFα和IL-1p的靶向抗炎药。TNF受体相关因子(TRAF)是主要参与炎症调节、抗病毒反应和细胞凋亡的蛋白家族。存在六种已良好表征的TRAF蛋白(TRAF1-6)，并且最近鉴定出了一种较新的同源物TRAF7。所有TRAF成员共享一个高度保守的C末端结构域，该C末端结构域介导与跨膜TNF受体的相互作用。鉴定TRAF蛋白显著地有助于解释来源于TNFR超家族和Toll样/白介素-1受体(TLR/IL-1R)家族的信号转导的分子机制。TRAF家族蛋白与IL-1受体、TLR、CD40、RANK、I-TAC、p75NGF受体等相互作用。具体地，TRAF2、TRAF5和TRAF6充当将细胞表面受体与下游激酶级联反应关联的衔接蛋白，下游激酶级联反应继而激活关键转录因子，诸如核因子kB(NFkB)，从而导致细胞因子基因表达。随着免疫应答的扩大，TRAF介导的细胞因子释放导致水肿、多器官衰竭和休克的深刻影响。然而，TRAF蛋白具有核心作用，因为它们介导引起若干种下游细胞因子的转录激活的信号转导。这些发现表明，设计用于选择性调节TRAF蛋白丰度的手段可以充当新颖的治疗干预策略。然而，迄今为止，关于在蛋白质稳定性层级上对TRAF家族进行的分子调控知之甚少。用于调节细胞中TRAF蛋白浓度的策略可以充当设计新类型抗炎药的基础。蛋白质的泛素化标志着蛋白质被蛋白酶体降解或经由溶酶体降解，并且调节不同的过程。泛素与靶蛋白的缀合通过一系列涉及E1泛素激活酶的酶促反应调控，泛素从E1激活酶转移到E2缀合酶，并且最后由E3-泛素连接酶催化而在底物的必需氨基酸赖氨酸和泛素的c末端之间产生异肽键。在许多E3连接酶中，Skp-Cullinl-F盒(SCF)超家族是研究最多的。SCF复合物具有由Skpl、Cullinl和E2泛素缀合(Ubc)酶组成的催化核心复合物。SCF复合物还含有称为F盒蛋白的衔接蛋白受体亚基，该衔接蛋白受体亚基通过磷酸特异性结构域相互作用靶向数百个底物。F盒蛋白具有两个结构域：NH2末端的F盒基序和C末端的富含亮氨酸的重复(LRR)基序或WD重复基序。SCF复合物使用F盒基序来结合Skpl，而富含亮氨酸/WD重复基序用于底物识别。已经发现泛素E3连接酶亚基FBXO3足以泛素化并介导另一种相对近期鉴定的泛素E3连接酶亚基FBXL2的蛋白酶体降解。此外，FBXL2看起来通过靶向TRAF蛋白家族以在上皮和单核细胞中清除该等TRAF蛋白来充当炎症的“打断物”。因此，FBXO3的激活导致FBXL2泛素化和降解，从而增加免疫反应性TRAF和细胞因子产生并损害肺功能。支气管炎和其他呼吸系统疾病以及呼吸道损伤引起增加的FBXO3活性。因此，FBXO3功能的小分子抑制剂可用于预防和治疗这些呼吸道疾病和损伤。
技术实现思路
本专利技术的各种实施方案涉及通式I的化合物：或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药；其中X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基、或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且n和p各自独立地为1至10的整数。在一些实施方案中，R1和R2可以是相同的，并且在某些实施方案中，R1和R2可以为对位构型。在特定实施方案中，R1和R2可以各自独立地选自6元环烷基、6元杂环烷基、5元环烷基、5元杂环烷基等，并且在各种实施方案中，R1和R2可以各自独立地被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基中的Rg基团取代。在一些实施方案中，R1和R2可以各自独立地包含接头杂原子。例如，R1和R2可以各自独立地选自：在某些实施方案中，每个R1和R2可以各自独立地选自吡咯烷和哌啶。在一些实施方案中，每个R1和R2可以独立地为叔胺。例如，每个R1和R2可以独立地为式-NR3R4，其中每个R3和R4独立地选自C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基。在一些实施方案中，R3和R4可以各自独立地被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基中的取代基取代。在其他实施方案中，每个R1和R2可以独立地为仲胺，并且在一些实施方案中，该仲胺可以包括支链的C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基。在某些实施方案中，该支链的C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基被至少一个选自由以下项组成的组中的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。在各种实施方案中，上述X可以选自(CH2)s-NH-(CH2)t-或-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t各自独立地为1至3的整数，并且在某些实施方案中，X可以为-CH2-NH-CH2-或-CH2-O-CH2-。在一些实施方案中，X可以为支链的C1-10烷基。例如，X可以选自-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)-或–(CH2)2C(NH2)CH2NHCH2-。在一些实施方案中，本专利技术的化合物可为式Ia：或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药；其中X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且n和p各自独立地为1至10的整数；并且R5和R6各自独立地选自由以下项组成的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式II化合物、或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.10 US 62/090,3091.一种式II化合物、或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：其中：X1为支链或非支链的C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；A和B各自独立地为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；C和D各自独立地为C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；每个Rg独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；并且n1和p1各自独立地为1至10的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A和B各自为苯基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中A和B各自为苯基，各自被1、2或3个独立选择的Rg基团取代，其中Rg为卤素。4.根据权利要求3所述的化合物，其中Rg为氟。5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中A和B各自被1个独立选择的Rg基团取代。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中C和D各自独立地为C3-9杂芳基，各自任选被1、2或3个独立选择的Rg基团取代。7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中C和D各自独立地为嘧啶基，各自任选被1、2或3个独立选择的Rg基团取代。8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中C和D各自独立地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代，其中Rg为卤素。9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：其中R23至R30各自独立地为氢、卤素或C1-6卤代烷基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R23至R30中的至少一个为卤素，优选氟。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R25和R30为氟。12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：其中R20至R33各自独立地为氢、卤素或C1-6卤代烷基。13.根据权利要求12所述的化合物，其中R20至R33中的至少一个为卤素，优选氟。14.一种具有以下结构的化合物或盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：15.一种式III化合物、或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：其中：X2为支链或非支链的C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；A2和B2各自独立地为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；R1a和R2a各自独立地为C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基，它们可以各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；每个Rg独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；并且n2和p2各自独立地为1至10的整数。16.一种具有通式I的化合物：或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：其中：X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且n和p各自独立地为1至10的整数。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1和R2是相同的。18.根据权利要求16所述的化合物，其中R1和R2为对位构型。19.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia：其中：X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·陈，R·K·马拉帕里，
申请(专利权)人：高等教育联邦系统匹兹堡大学，美国政府退伍军人事务部，
类型：发明
国别省市：美国,US