本发明专利技术提供了具有极低的金属催化剂含量、同时保持适用于医疗用植入物等所期望的性质的、安全的生物可降解的及生物可吸收的聚合物及其制备方法。本发明专利技术还提供了可应用于工业规模的、使生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂含量降低的方法。具体地，还公开了制备金属催化剂含量以金属换算低于１ｐｐｍ的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的方法，其特征在于，包括（１）在金属催化剂的存在下，使摩尔比为４０／６０至６０／４０的丙交酯和ε－己内酯进行共聚以制备共聚物，以及（２）将该共聚物在低于４０℃的温度下用含有体积比为２５／７５至４５／５５的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤并干燥。还公开了制备金属催化剂含量以金属换算低于１ｐｐｍ的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的方法，其特征在于，包括（１）在金属催化剂的存在下，使摩尔比６５／３５至８５／１５的丙交酯和ε－己内酯进行共聚以制备共聚物，以及（２）将该共聚物在低于４０℃的温度下用含有体积比为４５／５５至５５／４５的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤并干燥。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有低金属催化剂含量(残存量)的生物可降解的及生 物可吸收的聚合物及其制备方法。具体地，本专利技术涉及在采用金属催 化剂合成生物可降解的及生物可吸收的聚合物后，使所得生物可降解 的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂含量降低的技术。
技术介绍
。 。P 、广—、；、， ,聚羟基乙酸、聚己酸内酯、三亚甲基碳酸酯、聚二噁烷及它们的共聚 物等。由于它们在体内可被降解和吸收，因此可用在诸如缝合线、骨 接合材料等医疗用植入物应用中。由于在这样的聚合物化合物的合成中广泛使用诸如辛酸锡等重金 属系的催化剂，因此所合成的聚合物化合物中残留有该金属催化剂。 当该聚合物化合物用作用于医疗用植入物应用的材料时，随着聚合物 的降解，该金属催化剂暴露于体内。虽然金属催化剂根据其种类而不 同，但是一旦在一定浓度以上时，存在对人体引起诸如免疫毒性、遗 传毒性、神经毒性等不良影响的风险。因此，在将这些聚合物用于医 疗用植入物应用的情况下，需要尽量减小金属催化剂的残存量。另 一方面，用于植入物应用的聚合物要求具有一定水平以上的分 子量、 一定水平以上的强度等特性。为了得到这样的聚合物，在聚合 过程中需要添加一定量以上的金属催化剂，因此聚合反应后需要除去 聚合物中残存的金属催化剂。然而，不容易除去该金属催化剂，并通 常伴随工业困难。例如，存在首先将聚合物化合物溶解于有机溶剂中，然后使金属 催化剂通过再沉淀而除去的方法(例如，专利文献l)。 <旦是，该方法由于需要大量溶剂，且因聚合物的溶解而引起分子量大幅度减小，因此 不适合于制备需要一定水平以上的强度的材料，如医疗用装置。此外， 当再沉淀时，由于聚合物趋于变成含有大量气泡的形状，因此该聚合 物的模制品也可能含有气泡。因此，该聚合物不适于工业生产。另外，在专利文献2中公开了制备丙交酯与S-已内酯的共聚物的方法；然而，其没有描述最终的金属催化剂含量。虽然在该公报中记 载了相对于单体釆用10^mol/mol至l(T3mol/mol的催化剂，但是在其 实施例中仅记载了相对于每摩尔的单体量以10-5mol (金属含量22 ppm)的量添加催化剂，但没有具体公开使金属催化剂的含量进一步降 低。此外，在专利文献3中/>开了向丙交酯和已内酯中添加1 ppm至 20 ppm金属催化剂和0.01 wt。/。至0.5 wt。/。高级醇， -使其在减压下聚合 10天至40天，从而得到具有高分子量的生物可降解的及生物可吸收 的聚合物的方法。但是，由于根据该方法得到的聚合物的末端由高级 醇所修饰，因此考虑到该聚合物具有与先前使用的生物可吸收的聚合 物不同的性质(例如吸收性、安全性)而需要许多检验。此外，由于所 使用的金属催化剂含量过少，因此需要长的聚合时间从而在工业上不 是优选的。专利文献1:特表昭60-501217号公报的实施例I等。 专利文献2:特表平6-501045号公报 专利文献3:特开2000-191753号7>报
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术的目的在于提供具有极低的金属催化剂含量、同时保持适 用于医疗用植入物等所期望性质的、安全的生物可降解的及生物可吸 收的聚合物及其制备方法。本专利技术的目的还在于提供了可应用于工业 规模的、使生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂含量 降低的方法。解决问题的方法
本专利技术人为了解决上述课题进行了深入研究，结果表明在金属催化剂的存在下，通过使丙交酯(乳酸环状二聚物)与e-已内酯以预定摩尔比进行共聚而得到的生物可降解的及生物可吸收的聚合物用含有预 定体积比的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤，能够使金属催化剂的含量以金属换算低于1 ppm。具体地，本专利技术人通过采用金属催化剂，使摩尔比为40/60至60/40 的丙交酯(乳酸环状二聚物)与s-已内酯进行共聚而得到共聚物，将该 共聚物用含有体积比为25/75至45/55的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤 并干燥，发现能够有效除去金属催化剂而不会使分子量大幅度降低。 下面，将该专利技术称为"第I专利技术"。此外，本专利技术人通过采用金属催化剂，使摩尔比为65/35至85/15 的丙交酯(乳酸环状二聚物)与s-已内酯进行共聚而得到共聚物，将该 共聚物用含有体积比为45/55至55/45的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤 并干燥，发现能够有效除去金属催化剂而不会使分子量大幅度降低。 下面，将该专利技术称为"第II专利技术"。下面将详细描述本专利技术。第I专利技术1.生物可降解的及生物可吸收的聚合物酯共聚物，其包含摩尔比为40/60至60/40、优选45/55至55/45的丙 交酯和已内酯。量(Mw)为约50000至约800000,特别是约100000至约500000。如果 在上述范围内，则该聚合物在诸如强度、降解性、加工性等性质方面 适于用作医疗用植入物。生物可降解的及生物可吸收的聚合物中含有的金属来自在下述的化剂。这种金属的实例包括钠、钾、铝、钛、锌、锡等。例如，在聚 合反应中使用辛酸锡时，在该聚合物中主要含有的金属是锡。8本专利技术的生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂的含量极低，以金属换算低于lppm。聚合物中的金属催化剂的含量(以 金属换算)优选0.1 ppm至0.95 ppm，更优选0.1 ppm至0.7 ppm，且特 别优选0.1 ppm至0.5 ppm。因此即使本专利技术的生物可降解的及生物可 吸收的聚合物用作医疗用植入物时，也几乎不会引起对人体的免疫毒 性、遗传毒性、神经毒性等。如下测定金属催化剂的含量(以金属换算)在聚合物中加入硫酸/ 硝酸混合溶液(体积比为1:1)，然后加热该混合物以分解有机成分，然 后以金属标准液为基准，用等离子体发射光谱分析仪定量测定该所得 混合物中的金属。试验实施例I-l(l)示例性描述了在辛酸锡用作催化 剂的情况下的测定实例。2.生物可降解的及生物可吸收的聚合物的制备本专利技术的具有低金属催化剂含量的生物可降解的及生物可吸收的 聚合物的制备如下在金属催化剂的存在下，使丙交酯和s-己内酯进 行聚合以制备共聚物，将该共聚物用含有体积比为25/75至45/55的乙 酸和异丙醇的混合溶剂洗涤并干燥。根据该制备方法，能够使生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂含量(以金属换算)降低 至4氐于1 ppm。下面将详细i兌明制备方法。 (1)共聚物的制备首先，在金属催化剂的存在下，使丙交酯和s-己内酯进行共聚而 制备共聚物。形成丙交酯的乳酸可以是L体、D体或DL体中的任何一种，但 优选L体。金属催化剂的实例包括那些含有钠、钾、铝、钛、锌、锡等金属 的金属催化剂，具体的实例包括乙醇钠、叔丁醇钾、三乙基铝、钛酸 四丁酯、辛酸锡(II)、 2-乙基己酸亚锡、乙酸三苯基锡、氧化锡、氧化 二丁锡、草酸锡、氯化锡、二月桂酸二丁基锡等。其中，在聚合反应 的反应性、安全性等方面，辛酸锡(II)是优选的。9相对于丙交酯和S-已内酯的混合重量，金属催化剂的使用量为约100 ppm至约1000 ppm (以金属换算为约29 ppm至约290 ppm),优选 约200 ppm至约700 ppm (以金属换算为约48 ppm至约203 ppm)。通过使用上述范围内的金属催化剂，能够在更短时间内制备具有 适于植入物应用本文档来自技高网...
【技术保护点】
生物可降解的及生物可吸收的聚合物，其包含丙交酯和ε－己内酯的共聚物，且所述聚合物的金属催化剂的含量以金属换算低于１ｐｐｍ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：高桥佳丈，山内康治，有村英俊，
申请(专利权)人：郡是株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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