热靶向纳米球抗癌药物载体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种热靶向纳米球抗癌药物载体及其制备方法。本发明专利技术采用可生物降解的材料来制作纳米球药物载体，用于包埋抗癌药物，以实现缓释、控释作用；在所述的纳米球的表面共价交联一种低临界溶解温度为３７～４３℃的热敏型高分子，热敏型高分子的嫁接会导致纳米球具有热靶向癌组织细胞的功能。表面嫁接了热敏型高分子的可生物降解纳米球药物载体就是本发明专利技术所述的热靶向纳米球抗癌药物载体。本发明专利技术制备的热靶向纳米球抗癌药物载体可在人体内长期循环不被清除，在热疗时的癌组织处可加快释放化疗药物，可解决现有化疗药物在肿瘤组织分布较低的缺陷，降低了化疗药物对人体正常细胞的损害。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种热耙向抗癌药物载体及其制备方法，更具体地说，本专利技术涉及一种可耙 向作用于癌组织细胞的热敏型纳米球抗癌药物载体及其制备方法。
技术介绍
癌症(即恶性肿瘤)是一类严重危害人类生命健康和生活质量的常见病，目前，在癌症 的治疗方法中，化学治疗作为一种全身性治疗手段，具有对原发灶、转移灶和亚临床转移灶 均有治疗作用等很多优点，其存在的主耍问题不在于现有抗癌药物对癌细胞的杀伤强度弱， 而是对正常组织同样具有致死性，并且在肿瘤组织处分布较低。另外，热疗也是一种治疗癌 症的方法，即通过加热使肿瘤组织达到40~43°C,引起肿瘤细胞组织生长受阻和死亡。目 前，热疗常作为辅助方法，与化疗联合应用可得到更好的治疗效果。然而，在热疗与化疗的 联合应用中，化疗药物对人体的毒副作用依然很严重，而且耍使化疗药物完全到达热疗的癌 组织是非常困难的，如果降低给药剂量，可以减轻毒副作用，但同时对肿瘤的治疗效果又会 降低'如果我们能将抗癌化学药物做成缓释控释剂型，就不需耍频繁给药也能在较长时间内维 持体内药物有效浓度，从而就能达到降低毒副作用如果我们能让抗癌化疗药物具有靶向性， 只作用于癌细胞而不作用于正常细胞，也就是采用耙向给药系统，这就能提高疗效并能降低 全身毒副作用，使患者免疫功能免遭破坏。因此，具有缓释、控释及靶向功能的药物载体可 应用于癌症的化学治疗，提高抗癌药物的选择性，降低其毒副作用。目前，为了降低癌症化学治疗的毒副作用，具有缓释、控释和靶向功能的纳米球药物载 体得到了广泛的研究，比如，嫁接了叶酸的白蛋白纳米球、嫁接了单克隆抗体的纳米粒子、 磁性白蛋白纳米粒子以及热敏型聚合物胶束 。其 中，热敏型聚合物胶束能够在化疗、热疗联合应用中主动靶向癌细胞，但是通过疏水相互作 用形成的热敏型聚合物胶束具有机械强度差、稳定性不好等缺点，并且，当热敏型聚合物胶 束在肿瘤组织细胞处聚集后，密集的外壳亲水性聚合物片断会发生收縮，密集地堆积在纳米 胶束的表面，从而使得抗癌药物释放减慢，影响化疗药物对肿瘤的治疗作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述缺陷，提供一种热靶向纳米球抗癌药物载体，它可生物相容 和生物降解，又具有缓释、控释作用，能靶向作用于癌组织细胞。本专利技术的上述热靶向纳米球抗癌药物载体由两部分构成，即可生物降解的纳米球和具有 低临界溶解温度(LCST)的热敏型高分子。其中，所述的纳米球的材料选自亍以下可生物降解的材料蛋白质(如牛血清白蛋白和人血清白蛋白)、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚谷氨酸、 聚天门冬氨酸、多肽、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)、壳 聚糖、聚乳酸-聚乙醇(PLEA)、聚(乳酸-乙醇酸)-聚乙醇、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、 聚异丁基丙烯氛酯、聚磷腈以及上述各物质的衍生物中的一种或几种；所述的热敏型高分子 选自于聚异丙基丙烯酰胺、聚甲基乙烯基醚、聚磷氮烯 (polyphosphazene derivatives)、聚N-乙烯己内酰胺、聚甲称:烷氧 基乙二醇以及上述各物质的衍生物中的一种或儿种(如聚异丙基 丙烯酰胺-丙烯酰胺和聚异丙基丙烯酰胺-N，N-二甲基丙烯酰胺)，其LCST为37 43°C。可生物降解的纳米球可作载体包埔抗癌药物实现缓释、控释作用，为了防止体内调理作 用的发生，纳米球的粒径最好小于200nm;在纳米球的表面共价交联一种LCST为37~43°C 的热敏型高分子的目的是为了使该药物载体具有粑向癌组织细胞的作用。本专利技术的上述热靶向纳米球抗癌药物载体的靶向原理叙述如下，如果热疗时(将肿瘤组 织部位加热至43DC)静脉注射该热靶向纳米球抗癌药物载体，由于热靶向纳米球抗癌药物 载体的粒径小于200rnn，并且在温度低于其LCST时其表面是亲水性的，所以该热粑向纳米 球抗癌药物载体能在体内循环，不被淸除，然而，当其随体液循环到达癌组织处时，由于热 疗时癌组织处的温度高于其LCST，其表面的高分子就会经历相转变成为疏水性的高分子， 从而导致该热靶向纳米球抗癌药物载体吸附沉淀在癌细胞上,这样就可以实现抗癌药物的主 动靶向作用。更重耍的是，当热靶向纳米球抗癌药物载体主动靶向热疗时的癌组织细胞后，由于热疗 时癌组织处的温度髙于纳米球表面的热敏型高分子的LCST时，热敏型髙分子会发生收縮， 使得热敏型高分子链之间的间隙增大，生物酶更容易与纳米球接触，从而导致抗癌药物的释 放加快，这就能克服以往胶束所存在的缺点。本专利技术的目的还在于提供一种热敏型纳米球药物载体的制备方法,即先用可生物降解材 料制作纳米球药物载体，再在纳米球药物载体的表面共价交联一种热敏型高分子(使一种热 敏型高分子末端的功能基团与纳米球药物载体表面的功能基团进行反应)。例如，当纳米球 的材料含有羧基时(如聚谷氨酸、聚天门冬氨酸以及含有谷贫酸和天门冬氨酸的多肽和蛋白 质等)，可以采用嵌段共聚法使热敏型髙分子的一端具有数个丙烯胺，从而使得热敏型高分 子的末端具有数个氨基，然后在pH4.0的磷酸缓冲液(100mM)中W EDAC和NHS活化纳 米球表面的羧基，再滴加带有末端贫基的热敏型髙分子溶液，使活化的羧基与热敏型髙分子 末端的氨基共价反应形成稳定的酰胺键当纳米球的材料含有贫基时(如聚赖氨酸、聚精氨酸以及含有赖氨酸和精氨酸的多肽等)，可以采用嵌段共聚法使热敏荆髙分子的一端良有数 个丙烯酸，从而使得热敏型高分子的末端具有数个羧基，然后采取以上方法活化热敏型高分 子末端的羧基后使之嫁接于纳米球表面上；对于既不含有羧基、乂不含有氨基的可生物降解 材料(如聚乳酸类、聚乙醇酸类和聚乳酸-乙醉酸类等)，可以釆用共聚法使之带有一些氨基 或者羧基，制作成纳米球之后采用以上相同方法可使热敏型高分子嫁接于纳米球表面上。本专利技术涉及到的纳米球可以采用超声乳化-化学交联固化法制作，即先采用超声乳化法 制作纳米乳滴，再对纳米乳滴进行化学交联固化，最后除去化学交联剂和乳化剂即可得到纳 米球。更具体地说，所述的纳米球药物载体的制作可采取如下三种方法1) 油包水法用溶解了亲水性抗癌药和亲水性膜材的水溶液作为水相，用溶解了油溶 性乳化剂的有机溶剂作为油相，将水相与油相混合搅拌进行粗分散后，再用超声波 细胞破碎机进行乳化，得到油包水型纳米乳液，再在磁力搅拌下向所得纳米乳液中 加入交联剂进行交联固化，除去过量的交联剂和乳化剂即可得到纳米球药物载体。2) 水包油法用溶解了疏水性抗癌药和疏水性膜材的有机溶剂作为油相，用溶解了水 溶性乳化剂的水溶液作为水相，将油相与水相混合搅拌进行粗分散后，再用超声波 细胞破碎机进行乳化，得到水包油型纳米乳液，再在磁力搅拌下向所得纳米乳液中 加入交联剂进行交联向化，除去过量的交联剂和乳化剂即可得到纳米球药物载体。3) W/0/W复乳法用溶解了亲水性抗癌药的水溶液作为水相，用溶解了疏水性膜材和 油溶性乳化剂的有机溶剂作为油相，将水相与油相混合搅拌进行粗分散后，再用超 卢波细胞破碎机进行乳化，得到油包水型纳米乳液，再将所得油包水型纳米乳液加 入溶有水溶性乳化剂的水相中进行超声乳化，从而得到W/O/W型纳米乳液，再在 磁力搅拌下向所得W/O/W型纳米乳液中加入交联剂进行交联固化，除去过量的交 联剂和乳化剂即可得到纳米球药物载本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种热靶向纳米球抗癌药物载体，其特征在于，在可生物降解纳米球的表面嫁接具有低临界溶解温度的热敏型高分子，其结构为ＴｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅＰｏｌｙｍｅｒｓ－＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马光辉，沈折玉，苏志国，卫强，
申请(专利权)人：中国科学院过程工程研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]