治疗方案制造技术

本发明专利技术进一步涉及用于治疗受试者中的所有人类性功能障碍包括机能减退的性欲障碍(HSDD)的化合物、药物组合物和方法。

Treatment plan

The present invention further relates to compounds, pharmaceutical compositions and methods for treating all human sexual dysfunctions in subjects, including sexual desire disorder (HSDD).

【技术实现步骤摘要】
治疗方案本申请是2015年4月3日提交到中华人民共和国国家知识产权局的专利技术名称为“治疗方案”、申请号为“201380052215.1”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求于2012年8月6日提交的美国临时申请第61/679,999号的权益，其全部公开内容并入本文。技术背景性功能障碍(SD)被描述为性功能障碍或性功能中断。在女性中，性功能障碍的最常见类型为泛发性后天HSDD，其被诊断与统计手册(DisgnosticandStatisticalManual)第4版修订文本(美国精神病学会,2000；DSM-IV-TR)定义为：“以困扰或人际关系困难为特征且不能通过另一障碍(另一性功能障碍除外)、物质(包括药物)的直接生理效应或一般身体状况更好地解释的持续性缺乏(或缺失)性幻想或对任何形式的性活动的欲望”。存在困扰或人际关系困难是性功能障碍的主要部分，且对于病症诊断很重要。约十分之一的妇女报道有低性欲及相关的困扰，其可能是HSDD。HSDD的同义词包括性厌恶，即极端厌恶、没有以及避免与伴侣的所有或几乎所有性接触；性欲压抑；性冷漠；无性欲；性欲减退；令人苦恼的性欲丧失；以及性厌症。HSDD在两性中均会发生。其被认为是所有女性性功能障碍中最常见的，在美国可能在多达10％的女性中出现该障碍。在女性中，大部分HSDD病例被归纳为亚型，尽管实质上小部分病例可能涉及对性伴侣的不满或丧失兴趣。任一HSDD亚型会导致普遍的对人的不满感觉和/或他们人际关系中的不和，包括例如婚姻不和。不管是泛发性还是情境性，咨询类治疗通常对性功能障碍没有效果，且性功能障碍多以分居、找到新的性伴侣和离婚告终。性功能的其他阶段，即性唤起和性高潮也受到损害。在女性中，如果足够令人苦恼，这些性阶段的障碍分别被认为是DSM-IV-TR中的女性性唤起障碍(FSAD)和女性高潮障碍(FOD)。统一来讲，它们损害几乎与HSDD一样多的女性的性功能(ShifrenJL等人,SexualproblemsanddistressinUnitedStateswomen:prevalenceandcorrelates.ObstetGynecol.2008Nov；112(5):970-8])。在围绝经期和绝经后期的女性是最受这些问题影响的亚群。在美国，在45～64岁的年龄群体中，FSAD的患病群体(prevalence)为约310万；而FOD为240万。在最大且最有代表性的女性性功能调查中发现，这些病症具有极少的重叠(PRESIDE研究，Shifren等人，出处同上)，所以受到FSAD或FOD影响的美国女性总人数超过500万。在男性中，性唤起(勃起)障碍得到充分认识；性高潮(射精)的异常延迟或缺失也以一定频率发生。如果其造成显著的性苦痛，则病症被称为男性性高潮障碍(MOD，延迟的射精)。男性功能失调性的早泄(PE)比任何这些问题都要频繁得多，在高达30％的年轻男性中发生(Laumannetal.,SexualdysfunctionintheUnitedStates:Prevalenceandpredictors,JAMA,1999；281:537-44)。性功能障碍也可能由于身体疾病过程中的显著负担而出现。在具有由乳腺癌、糖尿病或肠易激综合征引起的或由包括这些医学疾病之一的组合因素引起的令人疲劳的慢性医学疾病(特别是女性HSDD或FSAD)的女性中，性功能障碍较为频繁。这些状况主要在中老年患者中出现。统一而言，这些状况在美国的超过780万的45～64岁女性中造成性功能障碍，主要是性欲障碍(乳腺癌或妇产科相关癌症，150万；糖尿病，至少340万；肠易激综合征，至少290万)。在患有慢性疾病的男性中的SD较少被研究，但可以从对女性的充足证据中推测其是另一大类临床的流行病学重大健康问题。对性功能障碍的诊断名称和标准的最权威裁定者，即DSM-IV-TR，确定出八种由慢性身体疾病引起的性功能障碍：由一般性医学病症(例如，肠易激综合征、糖尿病、癌症)引起的性功能障碍；由一般性医学病症(例如，肠易激综合征、糖尿病、癌症)引起的女性HSDD；由一般性医学病症(例如，肠易激综合征、糖尿病、癌症)引起的男性HSDD；由一般性医学病症(例如，肠易激综合征、糖尿病、癌症)引起的男性勃起障碍；由一般性医学病症(例如，肠易激综合征、糖尿病、癌症)引起的女性性感不快；由一般性医学病症(例如，肠易激综合征、糖尿病、癌症)引起的男性性感不快；由一般性医学病症(例如，肠易激综合征、糖尿病、癌症)引起且如果一些其他特征占主导(例如性高潮障碍)或没有特征占主导的其他女性性功能障碍；以及由一般性医学病症(例如，肠易激综合征、糖尿病、癌症)引起且如果一些其他特征占主导(例如性高潮障碍)或没有特征占主导的其他男性性功能障碍。统一而言，在该文件中，所有上述的性功能障碍和病症都被称为性功能障碍、性功能病症或SD。由于当前在美国对于HSDD或除(男性)勃起功能障碍外的任何其他性功能病症没有经过认证的治疗，用于减轻性功能障碍的治疗组合物和方法对于大部分群体及其生活质量而言是未满足的需求。基于主题组合物所具有的迄今为止意想不到的特性，本文记载了可用于解决该未满足的需求的治疗组合物和方法。勃起功能障碍(ED)是仅有的药物疗法广泛可得的男性性功能障碍。ED以外的性功能障碍例如HSDD在男性中也很常见，尽管与女性相比，关于非ED的男性性功能病症的研究已经滞后。然而，1999年由Laumann等人发布的美国的跨国调查显示，缺乏性兴趣的男性(占18～59岁男性的15％)差不多与勃起功能障碍(18％)一样频现。在三月份(Derogatis等人,JSexMed2012；9:812-820)，研究组对患有HSDD的男性vs.没有性功能障碍的男性应用了一套有效的量表。患有HSDD的男性在与HSDD相关的所有评分量表中均有严重的减损结果：在性关注指数-男性中——一种男性性困扰的度量；性活动的UCLA性心理日记度量；和男性性欲量表——一种性欲的度量；但是不具有ED：[勃起功能国际指数(IIEF)-5中间得分]或抑郁(贝克抑郁量表)或较低睾酮：具有较低或低-正常睾酮水平(<300ng/dL)的男性被排除。他们的数据显示，男性HSDD是临床等级的真实存在的问题。对于各个变量*p<0.0001；样本大小为约100。在包括美国在内的大多数国家，除患有ED的男性之外，对患有性功能障碍的男性或女性均没有药物治疗，尽管欧洲2005年已经通过对于患有绝经后期HSDD的女性的睾酮经皮给药体系。而且另一男性性功能障碍也较为频现，尽管其不是DSM-IV-TR诊断的对象：在JAMA中在1999年由Laumann发布的跨国调查中，男性性表现焦虑对于17％的18～59岁美国男性而言是一个问题，与勃起功能障碍(ED)和缺乏性兴趣的男性为差不多相同的发生率。在50岁以下的美国男性中，男性性表现焦虑的流行度差不多是ED的两倍。其研究很少，但是会造成显著困扰，特别在不育门诊的男性患者中。PetersonBD,NewtonCR,andFeingoldT.(“Anxietyandsexualstressinmenandwomenundergo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗受试者中的性功能障碍的方法，包括对所述受试者施用催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体的组合物。

【技术特征摘要】
2012.08.06 US 61/679,9991.一种治疗受试者中的性功能障碍的方法，包括对所述受试者施用催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体的组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述性功能障碍是机能减退的性欲障碍(HSDD)。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述性功能障碍是女性性高潮障碍(FOD)。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述性功能障碍是女性性唤起障碍(FSAD)。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述性功能障碍是性疼痛功能障碍。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述性功能障碍是男性HSDD。7.一种治疗受试者中的男性性表现焦虑的方法，包括对所述受试者施用包含催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体的组合物。8.一种治疗受试者中的男性性高潮障碍(MOD)的方法，包括对所述受试者施用包含催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体的组合物。9.一种治疗受试者中的精神疾病诊断与统计手册(DSM-IV)障碍的方法，包括对所述受试者施用包含催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体的组合物。10.一种治疗受试者中的勃起功能障碍(ED)的方法，包括对所述受试者施用包含催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体的组合物。11.一种治疗受试者中的认知障碍的方法，包括对所述受试者施用包含催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体的组合物。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述认知障碍是痴呆。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述痴呆为阿尔茨海默病、额颞叶变性、路易体痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、多发性脑梗死性痴呆、由影响中枢神经系统的感染引起的痴呆、由慢性药物使用引起的痴呆、由脑积水引起的痴呆、由脑损伤引起的痴呆、或由脑肿瘤引起的痴呆。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述认知障碍是认知失能。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述认知失能是精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、或重度抑郁。16.根据权利要求11所述的方法，其中所述认知障碍是发展性认知缺损。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述发展性认知缺损是孤独症、阿斯伯格综合症、或广泛性发育障碍。18.根据权利要求11所述的方法，其中所述认知障碍是轻度认知衰退。19.一种提高受试者认知力的方法，包括对所述受试者施用包含催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体的组合物。20.根据权利要求19所述的方法，其中提高认知力是改善精神活动例如注意力、感知力、学习、记忆、语言、计划、作决定、组织、概念化、重组、事实综合、数据综合、回忆、计算、时空可视化、思维灵活性、创造力、或接受有挑战性的智力追求或文化追求的能力。21.根据权利要求1、7、8、9、10、11或19中任一项所述的方法，其中所述组合物经口给药。22.根据权利要求1、7、8、9、10、11或19中任一项所述的方法，其中所述组合物局部给药。23.根据权利要求1、7、8、9、10、11或19中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断为抑郁且正在进行抑郁治疗。24.根据权利要求1、7、8、9、10、11或19中任一项所述的方法，其中所述受试者没有进行抑郁治疗。25.根据权利要求1、7、8、9、10、11或19中任一项所述的方法，其中同时对所述受试者开另外的治疗剂。26.根据权利要求1、7、8、9、10、11或19中任一项所述的方法，其中未同时对所述受试者开另外的治疗剂。27.一种试剂盒，其包含催产素受体(OXTR)激动剂、药学上可接受载体的组合物，以及提供对受试者施用所述组合物以治疗或减轻所述受试者中的性功能障碍或其症状的说明的标签。28.一种试剂盒，其包含催产素受体(OXTR)激动剂、药学上可接受载体的组合物，以及提供对受试者施用所述组合物以治疗或减轻所述受试者中的男性性表现焦虑或其症状的说明的标签。29.一种试剂盒，其包含催产素受体(OXTR)激动剂、药学上可接受载体的组合物，以及提供对受试者施用所述组合物以治疗或减轻所述受试者中的认知障碍或其症状的说明的标签。30.一种试剂盒，其包含催产素受体(OXTR)激动剂、药学上可接受载体的组合物，以及提供对受试者施用所述组合物以改善所述受试者中的认知力或其症状的说明的标签。31.一种治疗受试者中的性功能障碍的方法，包括对所述受试者施用催产素受体(OXTR)激动剂。32.一种治疗受试者中的男性性表现焦虑的方法，包括对所述受试者施用催产素受体(OXTR)激动剂。33.一种治疗受试者中的男性性高潮障碍(MOD)的方法，包括对所述受试者施用催产素受体(OXTR)激动剂。34.一种治疗受试者中的精神疾病诊断与统计手册(DSM-IV)障碍的方法，包括对所述受试者施用催产素受体(OXTR)激动剂。35.一种治疗受试者中的勃起功能障碍(ED)的方法，包括对所述受试者施用催产素受体(OXTR)激动剂。36.一种治疗受试者中的认知障碍的方法，包括对所述受试者施用催产素受体(OXTR)激动剂。37.一种提高受试者认知力的方法，包括对所述受试者施用催产素受体(OXTR)激动剂。38.一种制备组合物的方法，包括将催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体进行组合，使得所述组合物包含4～400国际单位范围内的催产素受体(OXTR)激动剂。39.一种组合物，其包含5-HT2A拮抗剂、催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体。40.根据权利要求39所述的组合物，其中5-HT1A激动剂/5-HT2A拮抗剂也是5-HT1A受体激动剂。41.根据权利要求39所述的组合物，其包含曲唑酮和催产素。42.根据权利要求39所述的组合物，其包含在25～450mg剂量范围内的曲唑酮。43.根据权利要求39所述的组合物，其包含在4～400国际单位剂量范围内的催产素。44.根据权利要求39所述的组合物，其包含在25～450mg剂量范围内的曲唑酮和在4～400国际单位剂量范围内的催产素。45.一种制备组合物的方法，包括将5-HT1A激动剂/5-HT2A拮抗剂、催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体进行组合。46.根据权利要求45所述的方法，包括将曲唑酮、催产素和药学上可接受的载体进行组合。47.一种治疗受试者中的性功能障碍的方法，包括对所述受试者施用权利要求39所述的组合物。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述性功能障碍是机能减退的性欲障碍(HSDD)。49.根据权利要求47所述的方法，其中所述性功能障碍是女性性高潮障碍(FOD)。50.根据权利要求47所述的方法，其中所述性功能障碍是女性性唤起障碍(FSAD)。51.根据权利要求47所述的方法，其中所述性功能障碍是性疼痛功能障碍。52.根据权利要求47所述的方法，其中所述性功能障碍是男性HSDD。53.一种治疗受试者中的男性性表现焦虑的方法，包括对所述受试者施用权利要求39所述的组合物。54.一种治疗受试者中的男性性高潮障碍(MOD)的方法，包括对所述受试者施用权利要求39所述的组合物。55.一种治疗受试者中的精神疾病诊断与统计手册(DSM-IV)障碍的方法，包括对所述受试者施用权利要求39所述的组合物。56.一种治疗受试者中的勃起功能障碍(ED)的方法，包括对所述受试者施用权利要求39所述的组合物。57.一种治疗受试者中的认知障碍的方法，包括对所述受试者施用权利要求39所述的组合物。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述认知障碍是痴呆。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述痴呆为阿尔茨海默病、额颞叶变性、路易体痴呆、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、多发性脑梗死性痴呆、由影响中枢神经系统的感染引起的痴呆、由慢性药物使用引起的痴呆、由脑积水引起的痴呆、由脑损伤引起的痴呆、或由脑肿瘤引起的痴呆。60.根据权利要求57所述的方法，其中所述认知障碍是认知失能。61.根据权利要求60所述的方法，其中所述认知失能是精神分裂症、分裂情感性障碍、双相障碍、或重度抑郁。62.根据权利要求57所述的方法，其中所述认知障碍是发展性认知缺损。63.根据权利要求62所述的方法，其中所述发展性认知缺损是孤独症、阿斯伯格综合症、或广泛性发育障碍。64.根据权利要求57所述的方法，其中所述认知障碍是轻度认知衰退。65.一种提高受试者认知力的方法，包括对所述受试者施用权利要求39所述的组合物。66.根据权利要求65所述的方法，其中提高认知力是改善精神活动例如注意力、感知力、学习、记忆、语言、计划、作决定、组织、概念化、重组、事实综合、数据综合、回忆、计算、时空可视化、思维灵活性、创造力、或接受有挑战性的智力追求或文化追求的能力。67.根据权利要求47、53、54、55、56、57或65中任一项所述的方法，其中所述组合物经口给药。68.根据权利要求47、53、54、55、56、57或65中任一项所述的方法，其中所述组合物局部给药。69.根据权利要求47、53、54、55、56、57或65中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断为抑郁且正在进行抑郁治疗。70.根据权利要求47、53、54、55、56、57或65中任一项所述的方法，其中所述受试者没有进行抑郁治疗。71.根据权利要求47、53、54、55、56、57或65中任一项所述的方法，其中同时对所述受试者开另外的治疗剂。72.根据权利要求47、53、54、55、56、57或65中任一项所述的方法，其中未同时对所述受试者开另外的治疗剂。73.一种缓释组合物，其包含5-HT2A拮抗剂、催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体。74.根据权利要求39所述的组合物，其中所述组合物适于经口给药。75.根据权利要求39所述的组合物，其中所述组合物适于局部给药。76.一种试剂盒，其包含权利要求39所述的组合物和提供对受试者施用所述组合物以治疗或减轻所述受试者中的性功能障碍或其症状的说明的标签。77.一种试剂盒，其包含权利要求39所述的组合物和提供对受试者施用所述组合物以治疗或减轻所述受试者中的男性性表现焦虑或其症状的说明的标签。78.一种试剂盒，其包含权利要求39所述的组合物和提供对受试者施用所述组合物以治疗或减轻所述受试者中的认知障碍或其症状的说明的标签。79.一种试剂盒，其包含权利要求39所述的组合物和提供对受试者施用所述组合物以改善所述受试者中的认知力或其症状的说明的标签。80.一种单剂量组合物，其包含5-HT2A拮抗剂、催产素受体(OXTR)激动剂和药学上可接受的载体。81.一种治疗受试者中的性功能障碍的方法，包括对所述受试者施用5-HT2A拮抗剂和催产素受体(OXTR)激动剂。82.一种治疗受试者中的精神疾病诊断与统计手册(DSM-IV-TR)性功能障碍、认知障碍或心境障碍的方法，包括对所述受试者施用5-HT2A拮抗剂和催产素受体(OXTR)激动剂。83.一种治疗受试者中的勃起功能障碍(ED)的方法，包括对所述受试者施用5-HT2A拮抗剂和催产素受体(OXTR)激动剂。84.一种治疗受试者中的男性性表现焦虑的方法，包括对所述受试者施用5-HT2A拮抗剂和催产素受体(OXTR)激动剂。85.一种治疗受试者中的男性性高潮障碍(MOD)的方法，包括对所述受试者施用5-HT2A拮抗剂和催产素受体(OXTR)...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·G·希特肯，R·E·派克，J·F·考夫曼，
申请(专利权)人：S一制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US