基于聚(DL‑乳酸‑乙醇酸共聚物)的用于光动力疗法的纳米粒子载体系统技术方案

本发明专利技术涉及基于聚(DL‑乳酸‑乙醇酸共聚物)的用于光动力疗法的纳米粒子载体系统。本发明专利技术还教导了在无菌条件下制备基于PLGA的纳米粒子的方法。在本发明专利技术的一个优选实施方式中，基于PLGA的纳米粒子具有小于500nm的平均粒度，并且光敏剂是替莫卟吩5,10,15,20‑四(3‑羟基苯基)‑二氢卟酚(mTHPC)。在另一个实施方式中，光敏剂2,3‑二羟基‑5,10,15,20‑四(3‑羟基苯基)‑二氢卟酚(mTHPD‑OH)被配制为用于胃肠外施用的纳米粒子。另外，在另一个实施方式中，优选的光敏剂是5,10,15,20‑四(3‑羟基苯基)‑卟啉(mTHPP)。所述制剂可用于治疗增生性和赘生性病症、炎性问题、和更特别是靶向肿瘤细胞。

Based on poly (lactic acid DL glycolic acid) nanoparticles for photodynamic therapy vector system

The invention relates to a poly (lactic acid DL glycolic acid) nanoparticles for photodynamic therapy vector system. The present invention also teaches methods for preparing nanoparticles based on PLGA under aseptic conditions. In a preferred means of the invention, based on PLGA nanoparticles has an average particle size of less than 500nm, and 5,10,15,20 tiemonium chlorin photosensitizer is four (3 hydroxyphenyl) chlorin two (mTHPC). In another embodiment, two hydroxy 5,10,15,20 photosensitizer 2,3 four (3 hydroxyphenyl) chlorin two (mTHPD OH) are formulated for nanoparticles for parenteral administration. In addition, in another embodiment, the photosensitizer is preferably 5,10,15,20 four (3 hydroxyphenyl) porphyrin (mTHPP). The formulations can be used for the treatment of proliferative and neoplastic diseases, inflammatory problems, and, more specifically, targeting tumor cells.

【技术实现步骤摘要】
基于聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)的用于光动力疗法的纳米粒子载体系统本申请为国际申请PCT/US2010/059367于2012年8月1日进入中国国家阶段、申请号为201080062925.9、专利技术名称为“基于聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)的用于光动力疗法(PDT)的纳米粒子载体系统”的分案申请。专利技术人：克劳斯·兰格尔；托马斯·克诺布洛赫；比特·罗德；安格莱特·普鲁斯；沃科尔·阿尔布莱奇特；苏珊娜·格拉菲；阿诺·维厄；哈根·冯布里森；卡林·洛和西尔维娅·瓦格内。受让人：拜莱泰克制药市场有限公司根据35USC119(e)条的优先权本申请要求由KlausLanger等在2009年12月11日提交的序号为61/285,895的美国临时申请的权益和优先权，所述申请题为“基于聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)的用于光动力疗法(PDT)的纳米粒子载体系统(NANOPARTICLECARRIERSYSTEMSBASEDONPOLY(DL-LACTIC-CO-GLYCOLICACID)(PLGA)FORPHOTODYNAMICTHERAPY(PDT))”，其通过参考结合于此。
本专利技术涉及含有疏水性光敏剂的纳米粒子制剂的制备和它们利用静脉内施用在光动力疗法、特别是光动力肿瘤疗法中的应用。
技术介绍
信息公开状态光动力疗法(PDT)是目前正在开发用于各种医疗应用的最有前途的新技术之一，其特别是用于破坏肿瘤的公认疗法。光动力疗法利用光和光敏剂(染料)来达到它预期的医疗效果。大量天然存在和合成的染料已被评估为用于光动力疗法的潜在光敏剂。研究得最广泛的光敏剂类别也许是四吡咯大环化合物。其中，特别测试了卟啉和二氢卟酚的PDT功效。卟啉是具有连接吡咯形成特征性的四吡咯环结构的一碳原子桥的大环化合物。有许多不同类的卟啉衍生物，包括含有一个二氢吡咯单元的二氢卟酚和含有两个二氢吡咯单元的菌绿素。上述两种具备用于PDT的潜力的卟啉衍生物可源自于天然来源或源自于全合成。与卟啉相比，二氢卟酚具有的优点为它们具备更有利的吸收谱，即，它们在电磁波谱的红光区和近红外区域具有更强烈的吸收。由于波长较长的光能更深地穿透入组织中，因此，当采用PDT用于肿瘤治疗时，有可能处理例如更加扩大的肿瘤。然而，由于光敏剂(PS)的固有特点，PDT治疗各类疾病的应用已受到限制。所述光敏剂的固有特点包括它们的高成本、在宿主有机体中的长时间滞留、显著的皮肤光毒性、在生理溶液中的溶解度低(这还降低了它们用于血管内施用的有用性，因为它可引起血栓栓塞意外)、以及低靶向有效性。这些缺点，特别是现有技术中PS的缺点，已导致施用非常高剂量的光敏剂，这大大增加了光敏剂在非受损组织中蓄积的可能性，并伴随着在照射时影响非受损部位的风险。减少成本和降低背景毒性的工作已在进行之中，但与本专利技术的产生无关。针对改善在生理溶液中的溶解度、皮肤光毒性效应、在宿主有机体中的滞留的工作，以及针对靶向有效性程度较低的工作，在这些领域中，本专利技术对于PDT治疗各种肿瘤形成、增生、和相关疾病的应用提供了新的和不明显的改善。成功应用于光动力肿瘤疗法的大多数物质是亲脂性物质，由于所述物质固有的在水中的低溶解度，它们需要以适当的方式进行配制。因此，非常需要基于四吡咯的光敏剂的新制剂，以提高它们在体内的摄取和它们的生物利用度。集中研究了纳米粒子作为脂溶性药物载体。事实上，欧洲和美国的监管当局最近已批准了抗癌药物紫杉醇基于人血清白蛋白(HSA)的纳米粒子制剂。纳米粒子通常是固体胶态粒子，典型地在10nm至1000nm的大小范围内。它们由大分子材料组成，活性成分被溶解、包埋、或包裹在所述大分子材料中，和/或活性成分被吸附或连接在所述大分子材料上。已研究了许多不同种类的纳米粒子材料，即量子点、基于二氧化硅的纳米粒子、光子晶体、脂质体、基于天然和合成来源的不同聚合物的纳米粒子、和基于金属的纳米粒子。已研究了与光敏剂组合的纳米粒子，即，用于许多应用、包括成像方法，例如由Sadoqi等在专利公布N°US2007/0148074A1中公开的包含可生物降解聚合物材料的纳米粒子，所述可生物降解聚合物材料包埋了近红外染料以在生物成像中使用它们。此外，将荧光成像与磁共振成像组合在一起的其它纳米粒子系统，特别是与基于金属(铁)的纳米粒子组合的纳米粒子系统是本领域已知的(参见Mulder等，Nanomed.，2007，2，307-324；Kim等，Nanotechnol.，2002，13，610-614；Primo等，J.MagnetismMagn.Mater.，2007，311，354-357)，但这种开发与本专利技术无关。另外，本领域已知的基于脂质体、量子点、无机材料(包括金属)的其它纳米粒子制剂不干扰本专利技术。作为光敏剂的载体系统，最吸引人的是由生物相容性材料组成的纳米粒子。这种载体系统可以显著改善光动力疗法的治疗方案。具有这种已知的高生物相容性的载体系统是例如聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)。PLGA材料已被成功配制为纳米粒子。作为光敏剂载体的基于PLGA的纳米粒子在本领域中已知有一些实例(参见Gomes等，Photomed.LaserSurg.，2007，25，428-435；Ricci-Junior等，J.Microencapsul，2006，23，523-538；Ricci-Junior等，Int.J.Pharm.，2006，310，187-195；Saxena等，Int.J.Pharm.，2006，308，200-204；McCarthy等，AbstractsofPapers，229thACSMeeting，2005；Vargas等，Int.J.Pharm.，2004，286，131-145；Konan等，Eur.J.Pharm.Sci.，2003，18，241-249；Konan等，Eur.J.Pharm.Biopharm.，2003，55，115-124；Vargas等，Eur.J.Pharm.Biopharm.，2008，69，43-53；Pegaz等，J.Photochem.Photobiol.B：Biology，2005，80，19-27)。然而，上述的一些已知领域集中于其它类型的光敏剂，例如专利申请N°WO9701081A1中公开的包含光敏剂酞菁锌(II)和吲哚菁绿的专利技术，这与本专利技术无关。在其他情况下，例如在Allemann等的专利公布N°WO03097096A1和专利US7,455,858B2中，被用作光敏剂载体的基于PLGA的纳米粒子旨在将所述纳米粒子引入到含有血清蛋白的环境中之后快速释放药物、优选在约60秒内，因此并不非常适合于将药物转运到靶细胞和组织。当光敏剂在被引入到含有血清蛋白的环境后于几秒钟内释放时，基于PLGA的纳米粒子缺乏靶向有效性。此外，对于本领域已知的小尺寸和单分散的基于PLA或PLGA的纳米粒子的制备来说，采用了在水相中的范围为约5-20％的高浓度聚乙烯醇(PVA)稳定剂。纳米粒子制剂在临床实践中供胃肠外施用的应用要求能确保根据药典规范所述的制剂的无菌性。由于纳米粒子基质材料的不稳定性以及光敏剂的不稳定性，包含PLGA的纳米粒子光敏剂制剂的无菌性问题是富本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于光动力疗法临床应用的纳米粒子药物制剂，其包含：‑在小于500nm范围内的聚(乳酸‑乙醇酸共聚物)粒子；‑治疗有效量的基于四吡咯的疏水性光敏剂；‑稳定剂；其中所述光敏剂是式A的二氢卟酚或菌绿素衍生物

【技术特征摘要】
2009.12.11 US 61/285,895;2010.11.08 US 12/941,4471.用于光动力疗法临床应用的纳米粒子药物制剂，其包含：-在小于500nm范围内的聚(乳酸-乙醇酸共聚物)粒子；-治疗有效量的基于四吡咯的疏水性光敏剂；-稳定剂；其中所述光敏剂是式A的二氢卟酚或菌绿素衍生物其中：R1是：H或OHR2至R5是苯环的间位或对位的取代基，且R2至R5相互独立地选自以下取代基：-OH、-COOH、-NH2、-COOX、-NHX、OX、-NH-Y-COOH、或-CO-Y-NH2，其中：X是(CH2CH2O)nCH3的聚乙二醇残基，其中n＝1-30；或碳水化合物部分Y是肽或寡肽，其中n＝1-30，环D具有以下结构：其中所述稳定剂选自包括聚乙烯醇、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、和人血清白蛋白的典型的稳定剂，其中所述纳米粒子药物制剂通过由以下步骤组成的方法制备：a.将聚(乳酸-乙醇酸共聚物)溶解在有机溶剂中；b.将稳定剂溶解在水溶液中；c.将所述聚(乳酸-乙醇酸共聚物)溶液和稳定性水溶液通过过滤装置过滤；d.利用分散装置，将有机聚(乳酸-乙醇酸共聚物)溶液加入稳定性水溶液，以形成水包油纳米乳液；和e.以水或稳定性水溶液纯化所产生的纳米粒子，f.将光敏剂溶于有机溶剂中，然后加入溶解有稳定剂的水溶液以制备乳液，将该乳液加入到稳定剂中以形成用稳定剂稳定的光敏剂溶液，以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳斯·兰格尔，托马斯·克诺布洛赫，比特·罗德，安格莱特·普鲁斯，沃科尔·阿尔布莱奇特，苏珊娜·格拉菲，阿诺·维厄，哈根·冯布里森，卡林·洛，西尔维娅·瓦格内，
申请(专利权)人：拜欧利泰克投资二代公司，
类型：发明
国别省市：奥地利,AT