聚酐类的改进合成法制造技术

本发明专利技术提供一种用于制备式ＨＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１］－Ｘ－Ｒ↑［２］－Ｘ－Ｒ↑［１］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｈ化合物的方法，其中可以使化合物（Ⅰ）聚合，得到含有治疗活性化合物的聚合物。在本发明专利技术的化合物中，每个Ｒ↑［１］为在所述聚合物水解后将产生所述治疗活性化合物的基团；每个Ｘ独立地为酯键或酰胺键；且Ｒ↑［２］为连接基团。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉引用本申请要求于2001年11月23日申请的美国临时专利申请号60/333,247的优先权以及于2001年11月23日申请的美国临时专利申请号60/333,226的优先权，所述临时专利申请通过引用结合到本文中。政府权利的声明本专利技术得到NIH资助号DE 13207的支持。美国政府在本专利技术中享有一定的权利。
技术介绍
近几年来，已经对包含芳族或脂族酸酐的聚合物的许多用途进行了广泛的研究。例如，在二十世纪三十年代，制备了用于纺织工业、包含脂族聚酐类的纤维。在二十世纪五十年代中期，制备了具有改良成膜和成纤维性能的芳族聚酐类。最近，已经对合成具有更高的热和水解稳定性并具有缓释药物性能的聚酐类进行了各种尝试。美国专利4,757,128和4,997,904公开了应用二元酸和乙酸酐的分离的纯预聚物制备具有改良缓释药物性能的芳族聚酐类。在美国专利4,888,176中也描述了一种用其平均分子量大于20,000且特性粘度大于0.3dL/g的含有脂族键的聚酐类生产的、作为均质聚合物骨架和生物活性物质的生物可腐蚀控释装置。在美国专利4,857,311中公开了用于控制释放生物活性化合物的另一种生物可腐蚀骨架材料，所述材料包含具有均匀分布的脂族和芳族残基的聚酐聚合物。在美国专利5,264,540中公开了从对位取代的双芳族二羧酸制备的、用于伤口闭合装置的生物相容和生物可降解芳族聚酐类。然而，这些化合物表现出高熔点高玻璃化转变温度及溶解度降低，因而使其难以进行加工。用于矫形外科和牙科应用的聚酐聚合物骨架也有描述。例如，美国专利4,886,870公开了一种可用于假器官和植入的生物可腐蚀产品，所述产品包含生物相容的疏水性聚酐类骨架。美国专利5,902,599也公开了用于各种牙科和矫形外科应用的生物可降解高分子网状物，所述网状物由聚合酸酐或二元酸预聚物构成。这些聚合物或骨架材料或者与作为所述二元酸化合物的一部分的活性剂一起或者不与所述活性剂用于医学应用。专利技术概述本领域报道的用于制备聚酐聚合物的复杂二元酸前体的制备可能需要多个步骤，包括保护和脱保护步骤。当在主链中包括更迭键例如酯或酰胺键时，在形成预聚物之前，保护酸基团所需的额外步骤都可以降低预聚物的收率。目前，需要提供用于制备聚酐聚合物类化合物、优选含有药用活性剂的化合物所需的二元酸前体的有效方法。可以用一步合成法制备所述二元酸前体，所述方法对于更复杂的二元酸前体而言得到的所述二元酸前体收率较高、使用的步骤较少，而且纯度较高(需要最少纯化步骤)。本专利技术提供一种用于制备式(I)化合物的改进的一步法，HO-C(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-OH (I)其中每个R1为有机基团；每个Y独立地为O或S；每个X独立地为酯键、酰胺键、硫酯键或硫代酰胺键；且R2为有机基团；所述方法包括在至少2当量至约50当量的有机碱存在下，任选在合适的溶剂中，使式(II)化合物R3-R1-C(＝O)OH(II)与具有式(III)的化合物反应，X2-C(＝Y)-R2-C(＝Y)-X2(III)其中R3为羟基、氨基或巯基，或者为包含羟基、氨基或巯基的有机基团；且每个X2为卤素。通常，聚酐聚合物一直按照Langer和Domb的方法来制备。(参见例如Domb，A.；Langer，R.Journal of Polymer SciencePart A 1987，25，3373-3386)。按同样的方法即通过使用预聚物中间体，在装有一根磁力搅拌棒、连接一个多头抽真空装置的侧臂试验管中进行熔融缩聚反应，来合成聚(酐-酯)。通常，单体在约180℃、真空(＜2mmHg)下发生聚合反应，直至反应混合物固化为止，然后边搅拌边用干氮气吹洗所述反应容器。由于随着反应的进行聚合物熔融的粘度增加所致的不完全混合，导致聚合时间延长并产生低分子量聚合物，甚至在毫克规模也是如此。另外，聚合物熔融的部分将发生局部分解，这是因为由不完全混合引起的局部高温所致。这将导致得到深褐色聚合物。本专利技术也提供一种用于制备在其主链中包含一个或多个式(IV)单元的聚酐聚合物的方法，-C(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-O- (IV)其中每个R1为有机基团；每个Y独立地为O或S；每个X独立地为酯键、酰胺键、硫酯键或硫代酰胺键；且R2为有机基团；所述方法包括使式(V)化合物在约40℃至约300℃的温度下发生聚合反应，R8O-C(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-O-R8(V)其中每个R8为具有式-C(＝O)(C1-4)烷基的基团；并且其中在聚合反应期间，对具有式(V)的化合物进行机械混合。本专利技术也提供一种具有式(IV)的化合物-(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-O-(IV)其中每个R1为氯苯基；每个X独立地为酯键、酰胺键或硫酯键；每个Y独立地为O或S；且R2为连接基团。本专利技术的聚合方法使用由使具有式(I)的二元酸酰化制备的具有式(V)的二酸酐。采用本专利技术动态聚合制备的聚合物的平均分子量可以为约1500道尔顿至约1,000,000道尔顿，其中R1、R2和X的含义同上。形成所述聚合物结构内所含的R1基团的化合物可以具有一个羧酸基团和至少一个氨基、巯基、醇或酚基团。因此，如果R1为治疗剂(药物)的残基，则这些聚合物可以作为递药系统起作用，所述递药系统提供以随聚合物在宿主任一部位降解的受控方式递药的有效手段。已经对聚酐材料进行了广泛的研究；例如参见美国专利4,757,128、4,997,904、4,888,176、4,857,311和5,264,540，以及国际专利申请公布号WO 99/12990、WO 02/09769和WO 02/09767。申请人发现了具有高平均分子量的酸酐聚合物具有较低平均分子量聚合物所不具备的意想不到的有利性能。例如，较高分子量聚酐类通常具有较高的机械强度和较高的稳定性。此外，较高分子量聚酐类可以被制成更硬更厚的涂层。因此，本专利技术提供一种包含其主链具有多个酸酐键的聚合物，其中所述聚合物的平均分子量为至少约120,000道尔顿。优选本专利技术聚合物的平均分子量为至少约130,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约140,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约150,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约175,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约200,000道尔顿。甚好更优选的是一种其平均分子量为至少约300,000道尔顿的聚合物。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约500,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约600,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约750,000道尔顿。在聚合物主链中具有芳基的酸酐聚合物在国际专利申请公布号WO 99/12990、WO 02/09769和WO 02/09767中已有报道。申请人发现了具有高平均分子量的酸酐聚合物具有较低平均分子量聚合物所不具备的意想不到的有利性能。因此，本专利技术提供一种其主链具有多个酸酐键和多个含芳基基团的聚合物，其中所述聚合物的平均分子量为至少约40,000道尔顿。降解(例如水解)后提供治疗剂的含芳基的酸酐聚合物在国际专利申请公布号WO 99/12990、WO 0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有式（Ⅰ）的化合物的方法，ＨＯ－Ｃ（＝Ｙ）Ｒ↑［１］－Ｘ－Ｒ↑［２］－Ｘ－Ｒ↑［１］－Ｃ（＝Ｙ）－ＯＨ（Ⅰ）其中每个Ｒ↑［１］为有机基团；每个Ｙ独立地为Ｏ或Ｓ；每个Ｘ独立地为酯键、酰胺键、硫酯键或硫代酰胺键；且 Ｒ↑［２］为连接基团；所述方法包括在至少２当量至约５０当量的有机碱存在下，任选在合适的溶剂中，使式（Ⅱ）化合物Ｒ↑［３］－Ｒ↑［１］－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（Ⅱ）与具有式（Ⅲ）的化合物反应，Ｘ↑［２］－Ｃ（＝Ｙ） －Ｒ↑［２］－Ｃ（＝Ｙ）－Ｘ↑［２］（Ⅲ）其中Ｒ↑［３］为羟基、氨基或巯基，或者为包含羟基、氨基或巯基的有机基团；且每个Ｘ↑［２］为卤素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KE乌尔里希，RC施梅尔策，TJ阿纳斯塔西安，BJ普迪尔，RD伍德，S卡纳马塔雷迪，
申请(专利权)人：拉特格斯州立大学，聚合物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]