用于治疗真菌感染的方法技术

本文公开了治疗患者中的真菌感染的方法，所述方法包括鉴别需要治疗的患者以及施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)或其药学上可接受的盐。本文还设想到包括此类组合物及关于此类方法的说明书的药盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗真菌感染的方法
技术介绍

用于治疗某些疾病和症状诸如真菌感染的阳离子类固醇抗微生物剂(“CSA”)及其制剂。相关领域的描述在过去几十年里，真菌感染的发生率显著增加。这些真菌中的许多种已发展出对一线抗真菌剂诸如唑类和多烯类的抗性，从而阻止了疾病的适当治疗和/或预防。真菌感染及对传统疗法的抗性的增加对全世界公众健康构成显著威胁。这些感染越来越常见，部分原因是此类感染的易感人群在增多。该分组人口包括免疫力低下者：经历化疗的个体、移植后接受免疫抑制药的个体以及因诸如AIDS或恶性肿瘤的疾病而受到免疫抑制的个体。因此，目前临床应用的抗真菌药物的抗菌谱有限以及耐药真菌的出现，均使得有必要开发具有最少副作用的新型有效抗真菌药物。
技术实现思路
本文公开了治疗患者中的真菌感染的方法，所述方法包括鉴别需要治疗的患者以及施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)或其药学上可接受的盐。本文还设想到包括此类组合物及关于此类方法的说明书的药盒。在一些实施例中，治疗真菌感染的方法包括鉴别需要治疗的患者，以及向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，患者不是免疫力低下的。在一些实施例中，患者是免疫力低下的。在一些实施例中，患者感染了人类免疫缺陷病毒。在一些实施例中，真菌感染由选自以下的一种或多种真菌引起：絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)、须癣毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、小孢子菌(Microsporum)属、毛癣菌(Trychophyton)属、白色念珠菌(Candidaalbicans)、葡萄牙念珠菌(Candidalusitaniae)、克柔念珠菌(Candidakruseii)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、季也蒙念珠菌(Candidaguilliermondii)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、断发毛癣菌(Trichophytontonsurans)、犬小孢子菌(Microsporumcanis)、絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、芽生菌(blastomyces)、新型隐球菌(Cryptoccusneoformans)、耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci)、粗球孢子菌(Cocidioidesimmitis)、烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、黑曲霉(Aspergillusniger)、青霉菌(Penicillium)属以及枝孢菌(Cladosporium)属。在一些实施例中，真菌感染耐受选自以下的一种或多种抗真菌剂：特比萘芬、两性霉素B、杀念珠菌素、菲律宾菌素、哈霉素、制霉菌素、龟裂杀菌素、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、卢立康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、阿巴康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、特康唑、伏立康唑、阿巴芬净、阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、环吡酮、氟胞嘧啶、卤普罗近、灰黄霉素以及托萘酯。在一些实施例中，真菌感染是皮肤感染。在一些实施例中，皮肤感染是足癣。在一些实施例中，真菌感染由选自以下的一种或多种真菌引起：絮状表皮癣菌、红色毛癣菌或须癣毛癣菌。在一些实施例中，皮肤感染是环癣。在一些实施例中，皮肤感染是由来自小孢子菌属或毛癣菌属的一种或多种真菌引起的环癣。在一些实施例中，皮肤感染是股圆癣(股癣)。在一些实施例中，皮肤感染由选自以下的一种或多种真菌引起：红色毛癣菌、白色念珠菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌。在一些实施例中，真菌感染是真菌性脑膜炎。在一些实施例中，真菌感染是肺部感染。在一些实施例中，肺部感染是肺炎。在一些实施例中，患者患有慢性肺疾病。在一些实施例中，慢性肺疾病是囊性纤维化。在一些实施例中，肺部感染由选自以下的一种或多种真菌引起：白色念珠菌、烟曲霉、荚膜组织胞浆菌、芽生菌、新型隐球菌、耶氏肺孢子菌以及粗球孢子菌。在一些实施例中，感染是眼感染。在一些实施例中，真菌感染是甲真菌病(例如，累及脚趾甲、手指甲或非人动物中的类似结构)。甲真菌病或甲癣可由皮肤癣菌念珠菌和非皮肤癣菌霉菌引起。皮肤癣菌是温带西方国家中最常引起甲癣的真菌，而念珠菌和非皮肤癣菌霉菌最常波及具有湿热气候的热带和亚热带。红色毛癣菌是与甲癣有关的最常见皮肤癣菌。可能有关的其他皮肤癣菌是指间毛癣菌(Trichophytoninterdigitale)、絮状表皮癣菌、紫色毛癣菌(Trichophytonviolaceum)、石膏样小孢子菌(Microsporumgypseum)、断发毛癣菌(Trichophytontonsurans)以及苏丹毛癣菌(Trichophytonsoudanense)。医学实验室可能仍会报告指间毛癣菌以前的常用名称须癣毛癣菌。其他致病病原体包括念珠菌和非皮肤癣菌霉菌，特别是霉菌世代节格孢属(Scytalidium)(名称最近更改为新节格孢属(Neoscytalidium))、帚霉属(Scopulariopsis)和曲霉属(Aspergillus)的成员。念珠菌属(Candidaspp.)主要在手常常浸入水中的人群中引起指甲甲癣。节格孢属主要累及热带的人群，即使他们搬到温带气候地区，也仍然存留。其他霉菌更常累及60岁以上的人群，指/趾甲中存在这些霉菌反映了指/趾甲自身抵御真菌入侵的能力略微减弱。在一些实施例中，可通过以下方式治疗甲真菌病：将局部用组合物局部施用于指/趾甲表面上和/或插入或注射到指/趾甲下方的甲床。局部用组合物可包含适当的液体或凝胶载体、一种或多种CSA化合物以及任选的其他佐剂。根据一些实施例，载体可为液体载体，其被选择成能渗透过指/趾甲表面并至少部分地朝甲床渗透。在一些实施例中，CSA或其药学上可接受的盐选自式(III)的化合物：在一些实施例中，CSA化合物或其药学上可接受的盐具有选自以下的游离碱结构：在一些实施例中，CSA不是CSA-13。在一些实施例中，药学上可接受的盐是盐酸盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐是单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐或四盐酸盐。在一些实施例中，通过以下方式选择CSA：测量生物标记物或使来自患者的样品接受患者中的伴随诊断装置的检测。在一些实施例中，生物标记物是对CSA的细胞应答，或伴随诊断装置测量对CSA的细胞应答。在一些实施例中，细胞应答是与真菌感染相关的mRNA水平的变化。在一些实施例中，患者是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人。在一些实施例中，至少一种CSA与至少一种非CSA治疗剂联合施用。在一些实施例中，非CSA治疗剂选自抗真菌剂、抗生素、非类固醇抗炎剂、抗病毒剂、抗逆转录病毒剂、退热剂、止吐剂、免疫调节剂、化学治疗剂、抗组胺剂、阿片受体激动剂、抗胆碱能剂以及β2-肾上腺素受体激动本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗真菌感染的方法，包括：鉴别需要治疗的患者，以及向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.26 US 62/017,788;2015.06.25 US 14/750,9281.一种治疗真菌感染的方法，包括：鉴别需要治疗的患者，以及向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者不是免疫力低下的。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是免疫力低下的。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者感染了人类免疫缺陷病毒。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述真菌感染由选自以下的一种或多种真菌引起：絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)、须癣毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、小孢子菌(Microsporum)属、毛癣菌(Trychophyton)属、红色毛癣菌(TrichphytonRubrum)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、葡萄牙念珠菌(Candidalusitaniae)、克柔念珠菌(Candidakruseii)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、季也蒙念珠菌(Candidaguilliermondii)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、须癣毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、断发毛癣菌(Trichophytontonsurans)、犬小孢子菌(Microsporumcanis)、絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、芽生菌(blastomyces)、新型隐球菌(Cryptoccusneoformans)、耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci)、粗球孢子菌(Cocidioidesimmitis)、烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、黑曲霉(Aspergillusniger)、青霉菌(Penicillium)属以及枝孢菌(Cladosporium)属。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述真菌感染耐受选自以下的一种或多种抗真菌剂：特比萘芬、两性霉素B、杀念珠菌素、菲律宾菌素、哈霉素、制霉菌素、龟裂杀菌素、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、卢立康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、阿巴康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、特康唑、伏立康唑、阿巴芬净、阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、环吡酮、氟胞嘧啶、卤普罗近、灰黄霉素以及托萘酯。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述真菌感染是皮肤感染。8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述皮肤感染是足癣。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述真菌感染由选自以下的一种或多种真菌引起：絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)和须癣毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)。10.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述皮肤感染是环癣。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述皮肤感染是由来自小孢子菌(Microsporum)属或毛癣菌(Trichophyton)属的一种或多种真菌引起的环癣。12.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述皮肤感染是股圆癣(股癣)。13.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述皮肤感染由选自以下的一种或多种真菌引起：红色毛癣菌(TrichphytonRubrum)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、须癣毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)和絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)。14.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述真菌感染是真菌性脑膜炎。15.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述真菌感染是肺部感染。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述肺部感染是肺炎。17.根据权利要求15-16中任一项所述的方法，其中所述患者患有慢性肺疾病。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述慢性肺疾病是囊性纤维化。19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述肺部感染由选自以下的一种或多种真菌引起：白色念珠菌(Candidaalbicans)、烟曲霉(Aspergillusfunigatus)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、芽生菌(blastomyces)、新型隐球菌(Cryptoccusneoformans)、耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci)以及粗球孢子菌(Cocidioidesimmitis)。20.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述真菌感染是甲真菌病(甲癣)。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述甲真菌病(甲癣)累及脚趾甲、手指甲或非人动物中的类似结构中的至少一者。22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述甲真菌病由选自以下的一种或多种真菌引起：皮肤癣菌、念珠菌(Candida)、红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)、指间毛癣菌(Trichophytoninterdigitale)、絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、紫色毛癣菌(Trichophytonviolaceum)、石膏样小孢子菌(Microsporumgypseum)、断发毛癣菌(Trichophytontonsurans)、苏丹毛癣菌(Trichophytonsoudanense)、须癣毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、非皮肤癣菌霉菌、节格孢属(Scytalidium)、新节格孢属(Neoscytalidium)、帚霉属(Scopulariopsis)以及曲霉属(Aspergillus)。23.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述感染是眼感染。24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述CSA为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中环A、B、C和D独立地为饱和的，或为完全或部分不饱和的，前提条件是环A、B、C和D中的至少两者为饱和的；m、n、p和q独立地为0或1；R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16以及R18独立地选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷基羧基烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基氨基、取代或未取代的烷基氨基烷基-氨基烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基氨基烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代基、附接到第二类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基甲酰胺基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季铵烷基羧基以及取代或未取代的胍基烷基羧基，其中Q5为任何氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.为氨基保护基团；以及当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14以及R17被独立地删除，以满足该位点处碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13以及R14独立地选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代基、附接到第二类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、胍基烷氧基以及胍基烷基羧基，其中Q5为氨基酸的侧链，并且P.G.为氨基保护基团，前提条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17以及R18中的至少两者或三者独立地选自取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的烷基羧基烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基氨基、取代或未取代的烷基氨基烷基氨基-烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的芳基氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基氨基-烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基羧基酰胺基、季铵烷基羧基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、取代或未取代的胍基烷氧基以及取代或未取代的胍基烷基羧基。25.根据权利要求24所述的方法，其中m、n和p各自为1并且q为0。26.根据权利要求24或25所述的方法，其中：R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16以及R18独立地选自氢、羟基、取代或未取代的(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)羟烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基氨基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、氧代基、附接到第二类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基-甲酰胺基、取代或未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、取代或未取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、取代或未取代的(C1-C22)胍基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)季铵烷基羧基以及取代或未取代的(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5为任何氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.为氨基保护基团；当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14以及R17被独立地删除，以满足该位点处碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13以及R14独立地选自氢、羟基、取代或未取代的(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)羟烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的(C1-C22)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、氧代基、附接到第二类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基-羰基、取代或未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、取代或未取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、取代或未取代的(C1-C22)胍基烷氧基以及(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5为氨基酸的侧链，并且P.G.为氨基保护基团；前提条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17以及R18中的至少两者或三者独立地选自取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基(C1-C22)烷基氨基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、取代或未取代的芳基氨基(C1-C22)...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔·A·吉尼伯格，查德·S·伯斯，保罗·B·萨维奇，
申请(专利权)人：布莱阿姆青年大学，
类型：发明
国别省市：美国,US