(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐组合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐组合物及其制备和应用，其中(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于98.0％，相关杂质JK12A的含量不大于0.1％,5‑甲基四氢蝶酸不得检出。本发明专利技术还提供了(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐组合物的制备方法、(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐的固体溶液以及其制备方法；在这些实施方案中，都通过对药学可接受还原剂的巧妙应用，将(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐产品中可能产生的有害化学品逆转回产品本身，从而达到安全使用(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐产品的目的。

(6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt composition and its preparation and Application

The invention discloses a (6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt composition and its preparation and application, wherein the content of 5 (6S) 5-methyltetrahydrofolic acid or a salt thereof not less than 98%, the content of impurities is less than 0.1% JK12A, 5 four methyl hydrogen pteroic acid not detected. The invention also provides a preparation method of (6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt composition, (6S) solid solution 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salts and their preparation method; in these embodiments, an ingenious application of the reducing agent through to the pharmacy, will (6S) may 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt products of hazardous chemicals to return the product itself, so as to achieve the safe use of (6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or a salt of the product.

【技术实现步骤摘要】
(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐组合物及其制备和应用
本专利技术为药物制剂领域，具体涉及一种(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物和制备方法，高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的固体溶液组合物及其制备方法，以及(6S)-5-甲基四氢叶酸及其盐的应用。其应用包括使用上述(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物或者固体溶液；添加药学上可以接受的还原性物质作为稳定剂，该安全用法提供了(6S)-5-甲基四氢叶酸制品优良的安全性能。
技术介绍
近年来，5-甲基四氢叶酸及其盐对于人体生理活性的研究越来越多。人们将其作为人体叶酸的补充剂用于预防和/或治疗神经学上的疾病；联合5-氟尿嘧啶或者甲氨蝶呤应用于肿瘤治疗；以及应用于病理生理学的血管和心血管疾病；应用于重度抑郁，重度老年性痴呆的治疗和辅助治疗等等，展现了良好的应用前景。然而，5-甲基四氢叶酸或其盐非常不稳定，极易降解，特别是对氧和水分高度敏感。因此5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物例如药物制剂普遍存在稳定性较差，容易变色，色泽加深、含量明显下降，降解产物增加的问题。关于5-甲基四氢叶酸或者其活性单一异构体(6S)-5-甲基四氢叶酸的氧化降解本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于该组合物中(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于98.0%，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.1%, 5‑甲基四氢蝶酸不得检出；

【技术特征摘要】
2014.09.04 CN 20141044991651.一种含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于该组合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于98.0%，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.1%,5-甲基四氢蝶酸不得检出；JK12A5-甲基四氢蝶酸。2.根据权利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于99.0%，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.1%,5-甲基四氢蝶酸不得检出。3.根据权利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于99.5%，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.1%,5-甲基四氢蝶酸不得检出。4.根据权利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于99.8%，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.05%,5-甲基四氢蝶酸不得检出。5.根据权利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于所述(6S)-5-甲基四氢叶酸盐选自钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、钡盐、锌盐、D-葡糖胺盐、D-半乳糖胺盐或精氨酸盐。6.根据权利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于所述(6S)-5-甲基四氢叶酸盐选自钙盐、D-葡糖胺盐、D-半乳糖胺盐或精氨酸盐。7.一种权利要求1或2所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于其包括方法A或方法B；其中，方法A为：将(6S)-5-甲基四氢叶酸盐粗品与逆变还原剂在水中于pH值6～8、温度50～90℃下直接进行反应，或者在超声条件下进行反应，反应后过滤、洗涤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸盐组合物；方法B为：将(6S)-5-甲基四氢叶酸粗品、逆变还原剂和相应盐在水中于pH值6～8、温度50～90℃下进行反应，或者在超声条件下进行反应，反应后过滤、洗涤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸盐组合物；所述逆变还原剂选自维生素C、维生素C酯、维生素C盐、异维生素C、异维生素C酯、异维生素C盐、巯基乙醇、半胱氨酸、巯乙基磺酸、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽或硫辛酸中的一种或几种。8.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述逆变还原剂选自维生素C、维生素C酯、维生素C盐、异维生素C、异维生素C酯或异维生素C盐中的一种或几种。9.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述逆变还原剂选自维生素C、维生素C钠盐、维生素C钾盐、维生素C钙盐、维生素C磷酸酯镁盐、维生素C磷酸酯钠盐或异维生素C中的一种或几种。10.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述逆变还原剂选自维生素C或异维生素C。11.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述相应盐为氯化盐。12.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述相应盐为氯化钙、氯化镁、氯化锌。13.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述方法A或B的反应过程中，反应温度为60～80℃，pH值为7～7.5。14.根据利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述方法A或B的反应过程中，反应温度为60～80℃，pH值为7～7.5，用氢氧化钠调节pH值。15.根据利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述方法A或B的反应过程中，逆变还原剂在水中的重量浓度不小于2%。16.根据利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述方法A或B的反应过程中，逆变还原剂在水中的重量浓度不小于20%。17.根据利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述方法A或B的反应过程中，逆变还原剂在水中的重量浓度不小于40%。18.一种含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐和稳定剂的固体溶液，其特征在于其主要含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐以及稳定剂，该固体溶液的液相色谱图谱中稳定剂和(6S)-5-甲基四氢叶酸盐或其盐的含量之和大于99.5%；其中所述稳定剂选自维生素C、维生素C酯、维生素C盐、异维生素C、异维生素C酯、异维生素C盐、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽或硫辛酸中的一种或几种；所述(6S)-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：成永之，成志，
申请(专利权)人：连云港金康和信药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32