(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐组合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐组合物及其制备和应用，其中(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于98.0％，相关杂质JK12A的含量不大于0.1％,5‑甲基四氢蝶酸不得检出。本发明专利技术还提供了(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐组合物的制备方法、(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐的固体溶液以及其制备方法；在这些实施方案中，都通过对药学可接受还原剂的巧妙应用，将(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐产品中可能产生的有害化学品逆转回产品本身，从而达到安全使用(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐产品的目的。

(6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt composition and its preparation and Application

The invention discloses a (6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt composition and its preparation and application, wherein the content of 5 (6S) 5-methyltetrahydrofolic acid or a salt thereof not less than 98%, the content of impurities is less than 0.1% JK12A, 5 four methyl hydrogen pteroic acid not detected. The invention also provides a preparation method of (6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt composition, (6S) solid solution 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salts and their preparation method; in these embodiments, an ingenious application of the reducing agent through to the pharmacy, will (6S) may 5 5-methyltetrahydrofolic acid or its salt products of hazardous chemicals to return the product itself, so as to achieve the safe use of (6S) 5 5-methyltetrahydrofolic acid or a salt of the product.

【技术实现步骤摘要】
(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐组合物及其制备和应用
本专利技术为药物制剂领域，具体涉及一种(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物和制备方法，高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的固体溶液组合物及其制备方法，以及(6S)-5-甲基四氢叶酸及其盐的应用。其应用包括使用上述(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物或者固体溶液；添加药学上可以接受的还原性物质作为稳定剂，该安全用法提供了(6S)-5-甲基四氢叶酸制品优良的安全性能。
技术介绍
近年来，5-甲基四氢叶酸及其盐对于人体生理活性的研究越来越多。人们将其作为人体叶酸的补充剂用于预防和/或治疗神经学上的疾病；联合5-氟尿嘧啶或者甲氨蝶呤应用于肿瘤治疗；以及应用于病理生理学的血管和心血管疾病；应用于重度抑郁，重度老年性痴呆的治疗和辅助治疗等等，展现了良好的应用前景。然而，5-甲基四氢叶酸或其盐非常不稳定，极易降解，特别是对氧和水分高度敏感。因此5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物例如药物制剂普遍存在稳定性较差，容易变色，色泽加深、含量明显下降，降解产物增加的问题。关于5-甲基四氢叶酸或者其活性单一异构体(6S)-5-甲基四氢叶酸的氧化降解，已有很多论文涉及。不幸的是，根据本专利技术人的一项研究，之前很多关于5-甲基四氢叶酸初级氧化产物的论述是片面甚至是错误的。这些结论误导人们降低了对5-甲基四氢叶酸质量的要求。按照RatanasthienK等人在Serumfolatesinman中(RatanasthienK.,BlairJ.A.,LeemingR.J.,CookeW.T.andMelikianV.(1977)..J.Clin.Path.30:438-448)；BlairJ.A等人在Autoxidationof5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolicacid(BlairJ.A.,PearsonA.J.andRobbA.J.(1975)..J.C.S.PerkinII,p.18-21.)中；欧洲食品安全局在OpinionoftheScientificPanelonFoodAdditives,Flavourings,ProcessingAidsandMaterialsinContactwithFoodonarequestfromtheCommissionrelatedtoCalciumL-MethylfolateQuestion(TheEFSAJournal(2004)135,1-20)的论述，5-甲基四氢叶酸在氧化剂作用下首先氧化为5-甲基二氢叶酸。在其它文献中，初级氧化产物被定性为4-羟基-5-甲基四氢叶酸。人们根据结构推断这个产物是没有毒副作用的。专利技术人开发出高效的方法，首先制备出了高纯度5-甲基四氢叶酸初级氧化产物，并进行了一系列研究(PCT/CN2013/073959)，结果发现：出乎意料的，5-甲基四氢叶酸或其盐类的初级氧化产物为JK12A，结构式如下：JK12A是指5-甲基四氢叶酸的初氧化产物，本专利技术的检测条件下，依具体条件的差异，其和主峰的相对保留时间在0.36左右，相关文献中被称为5-甲基-二氢叶酸或者4-羟基-5-甲基-四氢叶酸。这是一个全新结构的产物.这个发现推翻了之前的，包含上述文献中的结论。一般说来,结构上的较大变化，将会引起生理活性的较大变化。随后的研究发现，JK12A对T淋巴细胞增殖具有显著的抑制作用。一般认为，这将引起人类免疫力的降低。对JK12A的一项急性毒性研究发现，在2000毫克每公斤的剂量下，受试小白鼠在1分钟内均当场死亡，但解剖发现肝脏肾脏没有显著变化，可能该化合物有其他毒性靶标，且急性毒性显著。专利技术人的研究发现，5-甲基四氢蝶酸是5-甲基四氢叶酸产物中的另外一个常见杂质，类似于JK12A的形成，该杂质经氧化后变成了如下结构的JK1303：随后的研究发现JK1303有严重的肾脏毒性。对小鼠按照1000毫克/公斤剂量进行单次给药给予JK1303，14天后小鼠肾小管严重坏死，解剖发现其肾小管出现大量空泡。5-甲基四氢蝶酸的初级氧化产物的毒性同样发生了非常显著的变化。以上的实验表明，在包含5-甲基四氢叶酸及其盐的产品中，由5-甲基四氢叶酸及其盐氧化降解产生的杂质JK12A，5-甲基蝶酸的氧化产物JK1303对人体都是显著有害的，不能够也不应该被忽视。因此开发5-甲基四氢叶酸或其盐的安全可靠的应用方案，非常必要。专利CN102612358公布了一种包含5-甲基四氢叶酸盐稳定颗粒剂，通过将结晶5-甲基四氢叶酸盐用蜡包埋以增加其稳定性。专利CN102813656公布了一种包含5-甲基四氢叶酸盐稳定组合物，包含一种或者多种不含巯基的氨基酸以增加稳定性。专利US6441168公布了通过将5-甲基四氢叶酸钙制备成某一晶型来显著增强其稳定性。但是该晶型颗粒度比较大，溶解缓慢，在制剂生产过程中往往需要先碾磨，这往往也会增大5-甲基四氢叶酸被氧化的风险。专利CN2012086794公布了一种(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的新晶型，该晶型一方面化学稳定性良好，同时溶解性能也有显著提高，从而在制剂过程中不需要碾磨。然而，JK12A等杂质含量仍然较高，且随着时间推移这些杂质的量也逐渐增加。还有文献报道，用纤维素、虫胶等材料制备微胶囊包埋5-甲基四氢叶酸，以提高制剂产品中活性成分-5-甲基四氢叶酸的稳定性。然而，所有这些措施仍然不能把JK12A控制到足够安全的水平。经实验检测，目前市售的5-甲基四氢叶酸原料药级产品中，结晶形态的5-甲基四氢叶酸总杂质一般在1-4％，JK12A达到0.3-3.0％；市售无定形产品中，总杂质甚至高达10％以上，严重威胁到人们的用药安全，这些事实表明，当前所有这些原料药产品中包含的JK12A在内的杂质没有被正确对待。高度的化学不稳定性，也使得应用中难以精确控制剂量。比如，在0.451毫克这个常见剂量下，不稳定使得实际剂量很容易出现较大偏差。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现在技术的基础上，提供一种含有高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物及其制备方法。本专利技术的另一目的是提供一种含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐和稳定剂的固体溶液及其制备方法。本专利技术第三个目的是提供一种含有高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐或者含有上述固体溶液的药物组合物。本专利技术第四个目的是提供高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐或者含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐和稳定剂的固体溶液在医药方面的用途。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，该组合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于98.0％，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.1％,5-甲基四氢蝶酸不得检出；本专利技术的含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物中的主要物质为(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐。该组合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的含量为(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的质量含量或HPLC含量，一般为质量含量。在一种方案中，该组合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于99.0％，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.1％,5-甲基四氢蝶酸不得检出。在另一种方案中，该组合物中(6S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于该组合物中(6S)‑5‑甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于98.0%，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.1%, 5‑甲基四氢蝶酸不得检出；

【技术特征摘要】
2014.09.04 CN 20141044991651.一种含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于该组合物中(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于98.0%，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.1%,5-甲基四氢蝶酸不得检出；JK12A5-甲基四氢蝶酸。2.根据权利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于99.0%，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.1%,5-甲基四氢蝶酸不得检出。3.根据权利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于99.5%，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.1%,5-甲基四氢蝶酸不得检出。4.根据权利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的含量不小于99.8%，其中相关杂质JK12A的含量不大于0.05%,5-甲基四氢蝶酸不得检出。5.根据权利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于所述(6S)-5-甲基四氢叶酸盐选自钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、钡盐、锌盐、D-葡糖胺盐、D-半乳糖胺盐或精氨酸盐。6.根据权利要求1所述的含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物，其特征在于所述(6S)-5-甲基四氢叶酸盐选自钙盐、D-葡糖胺盐、D-半乳糖胺盐或精氨酸盐。7.一种权利要求1或2所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于其包括方法A或方法B；其中，方法A为：将(6S)-5-甲基四氢叶酸盐粗品与逆变还原剂在水中于pH值6～8、温度50～90℃下直接进行反应，或者在超声条件下进行反应，反应后过滤、洗涤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸盐组合物；方法B为：将(6S)-5-甲基四氢叶酸粗品、逆变还原剂和相应盐在水中于pH值6～8、温度50～90℃下进行反应，或者在超声条件下进行反应，反应后过滤、洗涤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸盐组合物；所述逆变还原剂选自维生素C、维生素C酯、维生素C盐、异维生素C、异维生素C酯、异维生素C盐、巯基乙醇、半胱氨酸、巯乙基磺酸、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽或硫辛酸中的一种或几种。8.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述逆变还原剂选自维生素C、维生素C酯、维生素C盐、异维生素C、异维生素C酯或异维生素C盐中的一种或几种。9.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述逆变还原剂选自维生素C、维生素C钠盐、维生素C钾盐、维生素C钙盐、维生素C磷酸酯镁盐、维生素C磷酸酯钠盐或异维生素C中的一种或几种。10.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述逆变还原剂选自维生素C或异维生素C。11.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述相应盐为氯化盐。12.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述相应盐为氯化钙、氯化镁、氯化锌。13.根据权利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述方法A或B的反应过程中，反应温度为60～80℃，pH值为7～7.5。14.根据利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述方法A或B的反应过程中，反应温度为60～80℃，pH值为7～7.5，用氢氧化钠调节pH值。15.根据利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述方法A或B的反应过程中，逆变还原剂在水中的重量浓度不小于2%。16.根据利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述方法A或B的反应过程中，逆变还原剂在水中的重量浓度不小于20%。17.根据利要求7所述的高纯度(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐的组合物的制备方法，其特征在于所述方法A或B的反应过程中，逆变还原剂在水中的重量浓度不小于40%。18.一种含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐和稳定剂的固体溶液，其特征在于其主要含有(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐以及稳定剂，该固体溶液的液相色谱图谱中稳定剂和(6S)-5-甲基四氢叶酸盐或其盐的含量之和大于99.5%；其中所述稳定剂选自维生素C、维生素C酯、维生素C盐、异维生素C、异维生素C酯、异维生素C盐、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽或硫辛酸中的一种或几种；所述(6S)-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：成永之，成志，
申请(专利权)人：连云港金康和信药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32