环状肽制造技术

本发明专利技术是关于通式Ⅰ的新的环状肽和它们的盐 环－（Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｄ－Ａｒｇ） （１） 其中 Ａ和Ｂ各自为Ａｌａ，Ａｓｎ，Ａｓｐ，Ａｒｇ，Ｃｙｓ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｌｙｓ，Ｍｅｔ，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ或Ｖａｌ， Ｃ为Ａｓｐ或Ａｓｐ（Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基）， Ｄ为Ｇｌｙ或Ａｌａ， 上述氨基酸残基中至少两种是以Ｄ－构型出现。 这些化合物作为整合蛋白抑制剂可被特别用于预防及治疗循环系统疾病及肿瘤治疗。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于通式Ⅰ表示的新环状肽及它们的盐环-(A-B-C-D-Arg) (Ⅰ)其中A和B各自为Ala，Asn，Asp，Arg，Cys，Gln，Glu，Gly，His，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr或Val，C 为Asp或Asp(O-C1-4烷基)，D 为Gly或Ala，上述氨基酸残基中至少两种是以D-构型出现。相似化合物可从Pharmazie 40(8)，532-5，(1985)中找到。本专利技术的目的是寻找具有有用特性，特别是可用于药物制剂的新化合物。通式Ⅰ的化合物及它们的盐被发现具有非常有用的特性。特别是作为整合蛋白(integrin)抑制剂，它们特异性也抑制整合蛋白-β3受体与配体的相互作用。这种作用可以用如J.W.Smith等在J.Bi-ol.Chem.265，12267-12271(1990)中的方法说明。另外，它们还具有抗炎作用。所有这些作用都可用文献中的已知方法说明。这些化合物可作为药理活性物质用于人用药及兽药中，特别是可预防和治疗循环系统疾病如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤、及骨生成疾病，特别是骨质疏松、血管生成及血管形成术后的再狭窄。上述或下文中氨基酸残基的缩写为以下氨基酸的残基Ala 丙氨酸Asn 天冬酰胺Asp(OR) 天冬氨酸(β-酯)Arg 精氨酸Cys 半胱氨酸Gln 谷氨酰胺Glu 谷氨酸Gly 甘氨酸His 组氨酸Ile 异亮氨酸Leu 亮氨酸Lys 赖氨酸Met 蛋氨酸Phe 苯丙氨酸Pro 脯氨酸Ser 丝氨酸Thr 苏氨酸Trp 色氨酸Tyr 酪氨酸Val 缬氨酸另外，下列缩写代表BOC 叔丁氧羰基CBZ 苄氧羰基DCCI 二环己基碳二亚胺DMF 二甲基甲酰胺EDCI N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基))-碳二亚胺盐酸盐Et 乙基FMOC 9-芴基甲氧羰基HOBt 1-羟基苯并三唑Me 甲基Mtr 4-甲氧-2，3，6-三甲苯磺酰基OBut 叔丁酯OMe 甲酯OEt 乙酯POA 苯氧乙酰基TFA 三氟乙酸如果上述氨基酸存在几种对映体，则上文或下文中指所有对映体或它们的混合物(如DL-构型)，例如作为通式Ⅰ的组成部分时即如此。本专利技术还涉及通式Ⅰ的化合物或它的盐的制备方法，其特征在于从它的功能团衍生物经溶剂溶解或氢解处理得到;或通过Ⅱ的肽或其活性衍生物用环化剂处理;H-Z-OH Ⅱ其中Z为A-B-C-D-Arg-，-B-C-D-Arg-A-，-C-D-Arg-A-B-，-D-Arg-A-B-C-或-Arg-A-B-C-D-，和/或式Ⅰ的碱性或酸性化合物用酸或碱处理，转变为它的盐。上述及下述残基A、B、C、D及Z如没有特别说明同式Ⅰ和Ⅱ中定义。在上述通式中，烷基优选甲基、乙基、异丙基或叔丁基。基团A优选Val，尤其是D-Val。B优选Phe，尤其是D-Phe。C优选Asp，尤其是D-Asp。D优选Gly。相应地，本专利技术特别关于式Ⅰ中至少一种残基为上述优选基团时的化合物。一组优选化合物可用式Ⅰa来表达，它对应于式Ⅰ，但其中A 为D-ValB 为PheC 为AspD 为Gly或Ala式Ⅰ的化合物及用来制备它们的前体物质也可以按文献〔如经典著作Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，(有机化学方法)Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart〕方法制备，特别是在已知反应条件适应所说反应时。在此情形下，也可以利用在此没有详细提到的其它已知方法。前体物质必要时可以现场制备，但不必从反应混合物中分离，立即进行下一步反应，生成式Ⅰ化合物。式Ⅰ的化合物可通过其功能团衍生物溶剂解(特别是水解)或氢解后释放而得到。作为溶剂解或氢解反应的前体物质优选那些含有适当保护基的氨基和/或羟基而非游离氨基和/或羟基的化合物，优选与N原子相连为氨基保护基而非H原子，例如式Ⅰ中含NHR′基团(其中R′为氨基保护基，如BOC或CBZ)而非NH2的相应化合物。另外，前体物质优选那些用羟基保护基代替H原子的化合物，例如式Ⅰ中含R″O-苯基(其中R″为羟基保护基)而非羟基苯基的相应化合物。一个前体物质分子中可含几个相同或不同的被保护氨基和/或羟基。如果保护基互不相同，在许多情况下它们可以被选择性地去除。“氨基保护基”一般为已知，指用来保护氨基不受(阻止)化学反应的影响，但在分子中其它位置的预期反应完成后又易于去除的基团。典型的这类基团特别指饱和或不饱和的酰基、芳基、芳基烷氧甲基或芳烷基。因为预期反应完成后，要脱除氨基保护基，所以它的性质和大小并不关键，但优选含1-20个碳原子，尤其含1-8个碳原子的基团。“酰基”在有关此步骤中指它最宽的含义。它包括衍生自脂肪、芳脂、芳香或杂环羧酸或磺酸的酰基，特别是烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。各类酰基举例如下链烷羰基如乙酰基、丙酰基或丁酰基;芳烷羰基如苯乙酰基;芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基;芳氧烷羰基如POA;烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基;芳烷氧羰基如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧苯甲氧基羰基、FMOC、及芳磺酰基如Mtr。氨基保护基优选BOC和Mtr，另外还有CBZ、FMOC、苄基及乙酰基。“羟基保护基”一般也为已知，指适于保护羟基不受化学反应影响，但在分子中其它位置预期反应完成后易于去除的基团。典型的上述基团为取代或无取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。由于预期反应后要被去除，所以它们的大小和性质并不关键，但优选含1-20(尤其1-10)个碳原子的基团。羟基保护基例举如下特别是苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基及乙酰基，苄基和乙酰基尤为优选。天冬氨酸及谷氨酸的COOH优选用它们的叔丁酯的形式保护〔如Asp(OBut)〕。作为前体物质的式Ⅰ化合物功能团衍生物可用经典著作及提到的专利申请等中描述的常规氨基酸和肽的合成方法来制备，也可以用梅里菲尔德(Merrifield)固相方法〔B.F.Gysin及R.B.Merri-field，J.Am.Chem.Soc.94，3102及以下各页(1972)〕。从其前体中释放出式Ⅰ的化合物是依据所采用保护基团用强酸完成的，优选TFA或高氯酸，但也可以用其它强无机酸如盐酸或硫酸，或强有机羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸。也可出现别的惰性溶剂，但不是总需要。合适的惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸类如乙酸，醚类如四氢呋喃或二噁烷，酰胺类如DMF，卤代碳氢化合物如二氯甲烷，另外醇类如甲醇、乙醇、异丙醇以及水。另外，上述溶剂的混合物也适用。优选使用过量TFA，而无需加别的溶剂，高氯酸以乙酸和70%高氯酸9∶1的形式使用。裂解反应温度优选0°-50℃，尤为15°-30℃(室温)最佳。BOC、OBut及Mtr基团的去除优选用TFA在二氯甲烷中或3-5N HCl在二噁烷中于15-30℃处理，FMOC基团选用5-50%的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液于15-30℃处理。可用氢解除去的保护基(如CBZ或苄基)可在催化剂(如常用金属催化剂钯本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的环状肽及它们的盐： 环－（Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｄ－Ａｒｇ） （Ⅰ） 其中 Ａ和Ｂ各自为Ａｌａ，Ａｓｎ，Ａｓｐ，Ａｒｇ，Ｃｙｓ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ｇｌｙ，Ｈｉｓ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｌｙｓ，Ｍｅｔ，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ或Ｖａｌ， Ｃ为Ａｓｐ或Ａｓｐ（Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基）， Ｄ为Ｇｌｙ或Ａｌａ， 上述氨基酸残基中至少两种是以Ｄ－构型出现。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A琼可兹克，G霍尔兹曼，BF哈伯曼，F里佩曼，G梅尔泽，B迪芬巴赫，H凯斯勒，R豪伯纳，J沃姆萨，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]