一种那曲肝素钙的干燥方法技术

本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及糖胺聚糖的喷雾干燥工艺，特别是涉及了一种那曲肝素钙的喷雾干燥工艺。本发明专利技术采用了喷雾干燥的方法，喷雾干燥是将原料通过液用雾化器分散成雾滴，并用热空气(或其他气体)与雾滴直接接触进行热交换，使雾状液滴中的溶剂迅速蒸发，得到粉末状或细颗粒状成品或半成品的干燥技术。该技术具有干燥时间短、对有效成分破坏少、质地均匀且溶解性较好。本发明专利技术的目的是在于针对那曲肝素钙不同干燥方式的情况下，寻找一种适合那曲肝素钙工业生产的制备方法，可以简便、高效、低成本的获得高质量的那曲肝素钙产品。

【技术实现步骤摘要】
一种那曲肝素钙的干燥方法
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及糖胺聚糖的喷雾干燥工艺，特别是涉及了一种那曲肝素钙的喷雾干燥工艺
技术介绍
那曲肝素钙是由猪肠粘膜提取的肝素钠经过亚硝酸裂解，再经选择性分级而获得的一种低分子量肝素钙盐。其重均分子量约为4300Da，具有抗Xa因子活性，抗血栓作用优于普通肝素，而且具有较高的生物利用度。临床上可用于预防和治疗血栓栓塞、心绞痛和心肌梗塞等疾病。在生产过程当中，那曲肝素钙目前大都采用冷冻干燥与烘干的方式，这两种方式各有不同的缺点：冷冻干燥能耗大，干燥后需要进行粉碎，产品回收率低；烘干有机溶剂用量大，干燥时间长，干燥后也需要进行粉碎，产品回收率低。本专利技术采用了喷雾干燥的方法，喷雾干燥是将原料通过液用雾化器分散成雾滴，并用热空气(或其他气体)与雾滴直接接触进行热交换，使雾状液滴中的溶剂迅速蒸发，得到粉末状或细颗粒状成品或半成品的干燥技术。该技术具有干燥时间短、对有效成分破坏少、质地均匀且溶解性较好。目前喷雾干燥技术应用已从乳制品、染料、脱水产品等行业扩展到医药行业中。
技术实现思路
本专利技术的目的是在于针对那曲肝素钙不同干燥方式的情况下，寻找一种适合那曲肝素钙工业生产的制备方法，可以简便、高效、低成本的获得高质量的那曲肝素钙产品。实现该工艺方法的主要特征包括下列步骤：(1)溶解：将那曲肝素钙中间体按照20-40％(w/v)的浓度溶于纯化水中，调整pH为5.5-8.0。(2)过滤：将步骤(1)所得料液用0.22um微孔滤膜进行过滤。(3)喷雾干燥：打开喷雾干燥塔，将入口温度设定为150-180℃，得到那曲肝素钙成品，收率在95％以上。本专利技术的工艺产品，其分子量在3600～5000Da，抗Xa因子效价在95～130IU/mg，抗Xa因子效价与抗IIa因子效价比值在2.5～4.0之间，干燥失重为＜3％，含钙量在9.5～11.5％，N-NO基团含量低于0.25ppm，均符合欧洲药典关于那曲肝素钙和低分子肝素钙的质量标准要求。与现有技术相比，本专利技术取得的技术进步：(1)本专利技术的干燥方式为喷雾干燥，所得产品溶解迅速，溶解所用时间好于冷冻干燥、烘干等方式。(2)乙醇残留低于冷冻干燥及烘干，其他指标均符合欧洲药典要求。(3)本专利技术干燥后不需要再粉碎，减少了生产工序，简化了生产工艺。(4)本专利技术干燥迅速，能耗低，缩短了生产周期，操作简单，成本低。具体实施方式以具体实施例对本专利技术的那曲肝素钙制备方法做以下详细说明。实施例1：取那曲肝素钙中间体40g，溶于200ml纯化水中，浓度为20％(w/v)，调整pH为5.9。所得料液用0.22um微孔滤膜进行过滤。打开喷雾干燥塔(最大干燥能力：1.5升水/小时)，将入口温度设定为180℃，进料速度为10ml/min，得到那曲肝素钙成品39.5g，收率为98.75％。产品质量指标见下表。实施例：那曲肝素钙欧洲要求标准重均分子量4288Da3600～5000Da分子量＜2000Da的含量9.8％≤15％分子量在2000～4000Da的含量40.3％35％～55％分子量在2000～8000Da的含量82.6％75％～95％抗Xa因子效价(IU/mg)106.595～130抗Xa效价/抗IIa效价3.62.5～4.0钙含量10.4％9.5～11.5％N-NO基团0.18ppm≤0.25ppm干燥失重1.8％≤10％实施例2：取那曲肝素钙中间体40g，溶于100ml纯化水中，浓度为40％(w/v)，调整pH为7.8。所得料液用0.22um微孔滤膜进行过滤。打开喷雾干燥塔(最大干燥能力：1.5升水/小时)，将入口温度设定为150℃，进料速度为15ml/min，得到那曲肝素钙成品39.6g，收率为99％。产品质量指标见下表。实施例：那曲肝素钙欧洲要求标准重均分子量4302Da3600～5000Da分子量＜2000Da的含量9.6％≤15％分子量在2000～4000Da的含量40.5％35％～55％分子量在2000～8000Da的含量82.5％75％～95％抗Xa因子效价(IU/mg)108.195～130抗Xa效价/抗IIa效价3.62.5～4.0钙含量10.5％9.5～11.5％N-NO基团0.17ppm≤0.25ppm干燥失重2.0％≤10％实施例3：取那曲肝素钙中间体1kg，溶于3300ml纯化水中，浓度为30％(w/v)，调整pH为7.0。所得料液用0.22um微孔滤膜进行过滤。打开喷雾干燥塔，将入口温度设定为160℃，进料速度为15ml/min，得到那曲肝素钙成品995g，收率为99.5％。产品质量指标见下表。实施例：那曲肝素钙欧洲要求标准重均分子量4489Da3600～5000Da分子量＜2000Da的含量10.5％≤15％分子量在2000～4000Da的含量42.3％35％～55％分子量在2000～8000Da的含量85.7％75％～95％抗Xa因子效价(IU/mg)110.695～130抗Xa效价/抗IIa效价3.72.5～4.0钙含量11.0％9.5～11.5％N-NO基团0.15ppm≤0.25ppm干燥失重2.0％≤10％本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种那曲肝素钙的喷雾干燥方法，即将那曲肝素钙中间体溶解，过滤，最后使用喷雾干燥法制粉，其特征在于：将那曲肝素钙中间体按照20‑40％(w/v)的浓度溶于纯化水中，调整pH为5.5‑7.0；继而将上述料液用0.22um微孔滤膜进行过滤；然后将过滤后药液进行喷雾干燥，入口温度150‑180℃，流速为2.5ml‑18ml/mim，即得到那曲肝素钙成品。

【技术特征摘要】
1.一种那曲肝素钙的喷雾干燥方法，即将那曲肝素钙中间体溶解，过滤，最后使用喷雾干燥法制粉，其特征在于：将那曲肝素钙中间体按照20-40％(w/v)的浓度溶于纯化水中，调整pH为5.5-7.0；继而将上述料液用0.22um微孔滤膜进行过滤；然后将过滤后药液进行喷雾干燥，入口温度150-180℃，流速为2.5ml-18ml/...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨清宝，王建强，张美由，祁静，仰振球，吕慧忠，由守谊，
申请(专利权)人：烟台东诚药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37