一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：依次加入渗透压调节剂、稳定剂、妥布霉素进行溶解，调节pH值，定容后得到粗制药液。使用活性炭滤芯进行过滤，再进行无菌过滤，然后使用吹、灌、封三合一灌装机进行一体化灌装，不进行充氮。本发明专利技术的制备方法与现有技术相比无需充氮气，且仅需使用活性炭滤芯过滤即可大大延长产品的保质期，工艺简单且较易实施，适合于工业化生产。

A method for preparing inhaled tobramycin solution preparation

The invention discloses a preparation method of tobramycin solution for inhalation, which comprises the following steps: sequentially adding osmotic pressure regulator, stabilizer and tobramycin were dissolved, adjusting the pH value after constant volume to get the crude drug. The use of activated carbon filter filter, and then use the sterile filtration, blowing, irrigation, three one filling machine for filling nitrogen without integration. Compared with the prior art, the preparation method of the invention does not need to be filled with nitrogen, and only needs to be filtered by using an activated carbon filter core to greatly prolong the shelf life of the product. The process is simple and easy to implement, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法。
技术介绍
囊性纤维症(CF)一种隐性基因疾病，主要是由基因的无义突变而导致，主要影响呼吸系统，特征在于炎症和进行性肺组织破坏，而肺部铜绿假单胞菌感染容易发生在CF患者积累过多的肺部粘液中，是CF患者肺功能丧失的首要病因。妥布霉素(tobramycin)是一种从链霉菌自然产生的氨基糖苷抗生素，其主要通过中断蛋白质合成导致细胞膜的渗透性的改变、细胞外被膜的渐进破坏和最终细胞的死亡，在浓度等于或稍大于其抑制浓度时具有杀菌性。它也是一种特异性地抗绿脓假单胞菌活性的氨基糖苷抗生素，对绿脓假单胞菌的抗菌作用较庆大霉素强3-5倍，缺点是在支气管内分泌物中的渗透性较差，需要大剂量的静脉注射才使得在感染部位达到有效浓度，但高剂量会引起肾中毒和耳中毒等不良反应。妥布霉素吸入液剂可制备成一种通过雾化给药的溶液吸入制型，提供了一种肠胃外给药之外的一种有吸引力的选择，将高浓度的妥布霉素直接递送到支气管内的感染区域同时将系统的生物可利用性最小化，减少药物的全身吸收和全身毒性，用于治疗绿脓假单胞菌和/或伴随诸如囊性纤维症的肺病的其它易感菌感染。妥布霉素利用雾化装置气雾给药，雾化装置通过管路连接一压缩器，该压缩器将受压空气或氧气高速喷出经过液体药物，将液态妥布霉素制剂转化成气溶胶后给患者给药，患者通过口具将形成的雾状物吸入肺中。Novartis(诺华)研制的吸入用妥布霉素溶液(商品名TOBI)，为无防腐剂喷雾剂水溶液。TOBI是一种微黄色无菌、无热原的澄清透明吸入溶液，每支规格为5ml，以安瓿瓶灌装，每安瓿含妥布霉素300mg，氯化钠11.25mg，同时加入硫酸和氢氧化钠调pH至6.0，并充氮气保护。其对热不稳定，需要在2-8℃保存，在避光室温条件下最长可放置28天，随着时间的增长，其颜色会由浅黄色变深，并且其在410nm处的吸光度增加，有关物质增加。妥布霉素的稳定性严格取决于pH，但是依靠pH抑制降解产物的形成及颜色的变化是非常有限，倘若加入防腐剂及抗氧化剂等虽然达到一定效果，但这些物质却有可能对肺病患者诱导或加重不良反应。因此，有必要再改善现有妥布霉素吸入制剂的稳定性问题。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的是提供一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入渗透压调节剂、稳定剂、妥布霉素，在温度10℃-70℃下搅拌使物料溶解，加入pH调节剂调节pH，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；(2)经过步骤(1)得到的粗制药液经活性炭滤芯过滤，粗制药液经过活性炭滤芯的流速为0.1kg/min-10kg/min，更优选为1.0kg/min；(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器进行无菌过滤，得到无菌滤液；(4)无菌滤液在百万级环境下，灌封，即得成品。优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠。优选地，所述稳定剂为无机酸。进一步优选地，所述的稳定剂为硫酸、盐酸等；更优选为硫酸。优选地，所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或多种。进一步优选地，所述pH调节剂为氢氧化钠。优选地，所述1000mL的吸入用妥布霉素溶液中包括以下成分：妥布霉素40-80g，渗透压调节剂1-10g，稳定剂10-50g，余量为注射用水。优选地，步骤(1)中pH值调节为4.5-7.0，更优选pH为5.8-6.2，最优选pH为6.0-6.2。优选地，步骤(2)中过滤压力为0.10-0.15Mpa，过滤温度不超过50℃。优选地，所述活性炭滤芯的规格为0.01m2～1.35m2，更优选为0.07m2。优选地，使用吹灌封一体化工艺进行罐封妥布霉素的吸入溶液，采用的包材为低密度聚乙烯瓶。本专利技术采用合适规格的活性炭滤芯过滤，采用吹灌封一体化设备分装，保证无菌水平，符合GMP要求，按本专利技术的方法无需充氮气，工艺简单较易实施，比较适合于工业化生产。按照本专利技术的工艺方法制备的样品在室温条件下储存6个月，溶液颜色、有关物质和溶液吸光度均符合USP要求并没有明显的增加，无热原，稳定性高于现有技术，同时其吸入性能(如递送速率、递送总量和微细粒子剂量)与现有产品相当。本专利技术提供的工艺方法制备的吸入用妥布霉素溶液，可用于由革兰氏阴性菌引起的呼吸道感染疾病，特别是可用于由铜绿假单胞菌感染引起的支气管扩张、呼吸肌相关肺炎、支气管炎等呼吸道感染疾病，与静脉注射给药相比，可显著提高病患部位的药物浓度，提高疗效，降低全身毒副作用。本专利技术将成品pH调至6.2，略偏高限，成品pH值下降幅度不大且较稳定；成品pH调至6.0时，成品pH值的下降幅度以及有关物质降解产物也相对较少，因此该调整保证了成品有效期内合格。本专利技术的有益效果：(1)本专利技术的制备方法制备得到的产品在室温条件下储存6个月，溶液颜色和杂质没有明显的增加并且均符合USP要求，储存时间远高于现有技术，同时其吸入性能(递送速率、递送总量和微细粒子剂量)与现有技术的产品相当；(2)本专利技术的制备方法与现有技术相比无需充氮气，且仅需使用活性炭滤芯过滤即可大大延长产品的保质期，工艺简单且较易实施，适合于工业化生产；(3)本专利技术的制备方法制备得到的吸入用妥布霉素溶液，其pH与人体生理pH更接近，药物稳定性更高，有利于减少呼吸道痉挛等不良反应，提高使用安全性。具体实施方式为了更好的解释本专利技术，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本专利技术不限于具体实施例。实施例1一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入60g妥布霉素、2.25g氯化钠、30g浓硫酸，在温度20℃下搅拌使物料溶解，加入氢氧化钠调节pH至6.2，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；(2)粗制药液经规格为0.21m2的活性炭滤芯过滤，过滤压力0.10～0.15Mpa，温度20℃，流速为1.0kg/min；(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器进行无菌过滤，得到无菌滤液；(4)无菌滤液在百万级环境下使用吹、灌、封三合一灌装机进行一体化灌装，装量5mL，即得成品。实施例2一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入60g妥布霉素、2.25g氯化钠、30g浓硫酸，在温度20℃下搅拌使物料溶解，加入氢氧化钠调节pH至6.0，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；(2)粗制药液经规格为0.21m2的活性炭滤芯过滤，过滤压力0.10～0.15Mpa，温度20℃，流速为1.0kg/min；(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器进行无菌过滤，得到无菌滤液；(4)无菌滤液在百万级环境下使用吹、灌、封三合一灌装机进行一体化灌装，装量5mL，即得成品。实施例3一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入60g妥布霉素、2.25g氯化钠、30g浓硫酸，在温度20℃下搅拌使物料溶解，加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入渗透压调节剂、稳定剂、妥布霉素，在温度10℃～70℃下搅拌使物料溶解，然后加入pH调节剂调节pH，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；(2)经过步骤(1)得到的粗制药液经活性炭滤芯过滤，粗制药液流速控制为0.1kg/min‑10kg/min；(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器依次进行无菌过滤，得到无菌滤液；(4)无菌滤液在A级环境下，灌封，即得成品。

【技术特征摘要】
1.一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入渗透压调节剂、稳定剂、妥布霉素，在温度10℃～70℃下搅拌使物料溶解，然后加入pH调节剂调节pH，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；(2)经过步骤(1)得到的粗制药液经活性炭滤芯过滤，粗制药液流速控制为0.1kg/min-10kg/min；(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器依次进行无菌过滤，得到无菌滤液；(4)无菌滤液在A级环境下，灌封，即得成品。2.根据权利要求1所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。3.根据权利要求1所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为无机酸。4.根据权利要求1或3所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为硫酸或盐酸。5.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：曲伟，张树荣，王振恒，黄安平，戴玲，
申请(专利权)人：珠海亿胜生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44