可用作带有雌激素结构的骨靶向药物的化合物制造技术

本发明专利技术提供的是一种具有上列通式结构的化合物。以四环素类结构作为趋骨性载体，取代的哌嗪乙氧基、取代的氨基乙醇或取代的氨基聚乙二醇为链桥，经甾环第３－、６－或１７－位与一个或二个雌激素联接，可成为用于研究和／或治疗骨质疏松症的骨靶向药物的化合物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是一种含有雌激素结构的化合物，具体讲是一种可以成为带有雌激素结构且具有骨靶向功能的药物的化合物。骨质疏松症是危及老年人健康的一种最常见疾病，特别是绝经期或绝经期后的妇女，由于机体的性激素水平变化，波及甲状旁腺激素分泌的改变，导致体内骨钙代谢调节受到影响，骨钙丢失增多。有文献报道，用雌激素替补治疗可有很好的效果。研究发现，雌激素在体内除影响和调节机体的内分泌和激素水平外，其在骨组织中也有可能起作用，表明骨组织中有可与雌激素相结合的受体存在。这就为雌激素对骨质疏松治疗机理的研究及治疗药物的研制提出了新的课题。但同时，人们也担心长期使用雌激素除影响机体内分泌外，还有使乳腺癌、子宫癌发病率增加的可能性。因此，寻找定向性强，对机体整体影响小的预防和治疗骨质疏松症的药物是必需的。四环素类药物，包括如四环素、土霉素、金霉素及其它衍生物，除个别取代基团上的局部差别外，具有基本相同的骨架结构，是一类常用的抗生素药物。其进入体内后，在骨、牙等组织中的沉积是这类药物的一个公认和常见的副作用，尤其对儿童或幼儿还被限制或禁止使用。有研究报道，口服或注射了四环素类药物，48小时后就可以到达机体中骨骼的新生部位，70多天尚不会排出体外。根据这类药物与骨组织中的四环素类受体结合上的这一特点，有将其应用在组织化学中称为骨双标记法的研究工作。在对四环素进入骨之后的治疗作用的研究中发现，四环素类药物能促进骨胶蛋白的合成和对破骨细胞的抑制作用。这都表明四环素类药物的趋骨特性已被人们重视并加以利用。能否利用四环素类药物的趋骨特性而设计一种可望成为供研究骨质疏松症治疗机理和/或治疗骨质疏松症的药物的化合物是本专利技术所希望给予解决的。本专利技术的目的是提供一种可用作带有雌激素结构并具有趋骨特性的骨靶向药物的化合物，供骨质疏松症治疗机理的研究和/或研制骨质疏松症治疗药物使用。本专利技术的化合物从结构上可划分为三部分，其间以化学键联接雌激素结构、四环素类结构及使其相互联接的链桥结构。其结构为四环素类结构中的2-位酰胺N经至少含有5个原子组成的链桥结构与雌激素甾环结构中的3-、6-或17-位中的至少一个位置以醚键联接。此化合物的结构通式为 通式中的X可以为 R1可以为H或OH，R2可以为H或OH，R3可以为H或CH3，R4可以为H、Cl或N(CH3)2，R5可以为OH或酮基 R6可以为H或-C≡CH，R7可以为H或OH，R8可以为OH或无取代基团，R9可以为CH3或(CH2CH2O)n-，式中的n均为1～5。在上述化合物(Ⅰ)的结构中，经酰按N与链桥联接的是常用四环素类药物的通式，例如，当式中R＝R4＝H，R2＝OH，R3＝CH3时，即为四环素;R1＝R2＝OH，R3＝CH3，R4＝H时为土霉素;R1＝H，R2＝OH，R3＝CH3，R4-Cl时为金霉素;R1＝R2＝R3＝H，R4＝NC(CH3)2时为二甲按四环素;R1＝OH，R2＝R4＝H，R3＝CH3时为强力霉素等。本专利技术并不在于改变这些四环素类药物的结构，而是要利用这类药物可与骨组织结合的强烈趋骨倾向和作用。因此通式所示的各类四环素衍生物结构在本专利技术化合物中均可被使用，即，利用其结构中酰胺N原子的化学活性经链桥与雌激素相联接。化合物(Ⅰ)中的链桥的主体是取代乙氧基，其中呈链状相联的乙氧基的数目可以为1～5个不等。不同数目的乙氧基决定了链桥的不同长度。进入体内后，可利用标记跟踪等方法，了解不同链桥长度的化合物(Ⅰ)在骨组织中的结合状况可研究四环素类和雌激素类在骨组织中分布情况和/或其空间距离等对于机理研究和药物研制都是极为重要的数据。不同长度的链桥可以由不同的乙二醇或聚乙二醇及其衍生物反应得到。从化学角度讲，为使此链桥主体与四环素类结构中的酰胺N联接，通过直接或间接与乙氧基末端联接的N原子经甲醛与酰胺N缩合所成的次甲基联接是必要和可行的。为此，与链桥主体的乙氧基末端碳原子相联并进行缩合反应的N原子可以为胺基、取代胺基或哌嗪基等直接或间接形式。在雌激素甾环结构中的3-、6-和17-三个位置是易于联接取代基的常用化学反应活性部位，因而同样也都是可以在本专利技术化合物中用于与链桥相联接的部位。虽然在雌激素结构中随16-、17-位上取代基的不同可以有雌二醇(R5＝R8＝OH，R6＝R7＝H)雌炔醇(R5＝R8＝OH，R6＝-C≡CH，R7＝H)、雌三醇(R5＝R7＝R8＝OH，R6＝H)和雌甾酮(R8＝OH，R5为17-酮基)的不同，它们不仅都可以用于本专利技术的化合物，而且由于其结构中的3-和17-位都有-OH或酮基的氧原子，因此这两个位置上可以较方便与链桥乙氧基中的端位氧原子缩合成醚键而联接，与6-位以醚键联接时，则要有必要的化学修饰步骤配合才能完成。与前述的意义相同，链桥与雌激素的不同位置联接，可以得到空间长度和/或空间构型、构象不尽相同的化合物。另一方面，当链桥中有两个游离的乙氧基氧原子端时，此链桥还可能同时联接两个雌激素甾环，所得的化合物的空间距离及构型、构象又有所不同，这对于研制最佳治疗药物无疑都是极为有益的。本专利技术化合物可采用下列的合成路线及方法得到所用主要原料化合物为 四环素类化合物(Ⅳ)，多聚甲醛(Ⅴ)。 c.先修饰雌激素16-，17位基团，然后接四环素类结构 以下介绍的是本专利技术所述化合物的具体实例，但本专利技术主题的范围并非仅限于这些实例。例11°，3-氯乙氧基雌酚酮(化合物Ⅸ)的合成雌酚酮27.1克、氯乙基-对-甲苯磺酸酯22.2克及少许三乙基苯胺硫酸盐在甲苯溶液中加入NaOH溶液，使pH约10，反应4小时，蒸除溶剂，固体用乙醇重结晶，得化合物(Ⅸ，其中R7＝H)，收率79%，mp86-88℃，元素分析C72.4OH7.43Cl10.71。2°，N-(17-氧-雌甾1，3，5(10)三烯-3-氧乙基)哌嗪(化合物Ⅵ)的合成上步产物(Ⅸ)7.8克，无水哌嗪46.6克及二甲基甲酰胺(DMF)120毫升，在80～100℃反应5小时，蒸除DMF，所得固体用乙醇-丙酮重结晶，得化合物(Ⅵ)白色结晶，收率85%，mp140-142℃，元素分析C75.10H9.20N7.40。3°，N--四环素(化合物Ⅰ)的合成上步产物(Ⅵ)3.8克，三聚甲醛0.03克，异丙醇15毫升，在40℃反应2小时后，加入四环素3.5克，搅拌反应5小时。反应毕，过滤，用异丙醇及乙醚洗涤后，得到黄色固体的产物(Ⅰ)(其中R1＝R4＝H，R2＝OH，R3＝CH3)。收率95%，mp160℃(dec.)元素分析C67.21H7.12N6.67。例21°，N-(17β-羟基-雌甾1，3，5(10)三烯-3-氧乙基)哌嗪(化合物Ⅹ)的合成将上例中的化合物(Ⅵ)3.0克溶解于甲醇中，在碱性条件下加入钾硼氢0.5克，加热回流反应3小时。反应液用酸中和，蒸除甲醇，所得固体粗品用乙醇重结晶后得到白色结晶产物(Ⅹ，其中R7＝H)。收率91%，mp141-142℃，元素分析C75.21H9.23N7.41。2°，N--四环素(化合物Ⅰ)的合成上步产物(Ⅹ)3.84克，三聚甲醛0.03克，异丙醇20毫升，在40℃反应2小时后，加入四环素3.5克，搅拌反应5小时。反应毕，过滤，用异丙醇及乙醚洗涤后，得淡黄色固体(Ⅰ)(其中R1＝R4＝H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有雌激素结构的化合物，其特征在于分子中还具有四环素类结构，并且该四环素类结构中的２－位酰胺Ｎ经至少山５个原子组成的链桥结构与至少一个雌激素甾环结构中的３－、６－或１７－位中的至少一个位置以醚键相联接，其结构通式为 ＊＊＊ （Ⅰ） 式中的Ｘ为＊＊＊或＊＊＊ Ｒ↓［１］为Ｈ或ＯＨ， Ｒ↓［２］为Ｈ或ＯＨ， Ｒ↓［３］为Ｈ或ＣＨ↓［３］， Ｒ↓［４］为Ｈ、Ｃｌ、或Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］， Ｒ↓［５］为ＯＨ或酮基， Ｒ↓［６］为Ｈ或－Ｃ≡ＣＨ， Ｒ↓［７］为Ｈ或ＯＨ， Ｒ↓［８］为ＯＨ或无取代基团， Ｒ↓［９］为ＣＨ↓［３］或（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２０］↓［ｎ］－，式中的ｎ＝１～５。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑虎，翁玲玲，
申请(专利权)人：华西医科大学药物研究所，
类型：发明
国别省市：51[中国|四川]