＊＊＊ 抗寄生虫的式（Ⅰ）化合物：。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的抗寄生虫剂，涉及米尔倍霉素(米柏霉素)和阿凡曼菌素(奥佛麦菌素)以及它们的制备方法和组合物。阿凡曼菌素为一组广谱抗寄生虫剂，以前称之为C-076化合物。它们是在需氧条件下在含无机盐及可吸收碳源和氮源的含水营养介质中通过发酵微生物Streptomyces avermitilis菌株而制成的。组成C-076复合物的八个单独组分的分离和其化学结构在英国专利说明书1573955中有详细的叙述。C-076复合物包括八种不同但密切相关的化合物，描述为C-076Ala、Alb、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b。“a”系列化合物指的是天然阿凡曼菌素，其中25-取代基为(S)一仲丁基，“b”系列指的是其中25-取代基为异丙基的化合物。定义“A”和“B”指的是其中5-取代基分别为甲氧基或羟基的阿凡曼菌素，数字“1”指的是其中双键在22-23位的阿凡曼菌素，和数字“2”指的是没有22-23双键而是在22-位具有氢原子和在23-位具有羟基的阿凡曼菌素。在我们的欧洲专利申请0214731、0284176、0317148、0308145、0340832、0335541、和0350187中，叙述了与阿凡曼菌素有关，但25-位的基团不同于英国专利说明书1573955公开的原始阿凡曼菌素化合物的异丙基或(S)仲丁基的化合物的制备方法。这样的化合物可在有机酸或其衍生物的存在下通过发酵Streptomyces avermitilis的特定菌株制备。这些阿凡曼菌素的制备在Journal of Antibiotics(1991)，44，NO.3，pp357-365中叙述。米尔倍霉素形成另一组相关的大环内酯类，其不同于阿凡曼菌素之处在于缺少接在C-13位的糖残基。这些化合物的实例在UK专利1390336、和EP专利公开170006、254583、334484和410615中述及。除这些发酵产物外，大量的出版物还叙述了由这些发酵产物半合成衍生的化合物，其中许多具有有用的抗寄生虫活性。部分此类化学在Macrolide Antibiotics，OmuraS.，Ed.，Academic Press，New York(1984)和由Davis，H.G.，Green，R.H.在Natural Product Reports(1986)，3，87-121和在Chem.Soc.Rev.，1991，20，271-339中有综合叙述。已经发现由已知阿凡曼菌素以及阿凡曼菌素衍生物衍生合成的某些化合物具有意想不到的有益生物性质。根据本专利技术的一个方面，提供了式Ⅰ化合物 其中22-23位的虚线表示一任意的键，或者该键存在而R1不存在，或者该键不存在而R1是H、OH、氧代或被C1-C8烷基选择取代的肟基，R2是C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8环烷基，或是含有硫或氧原子的3-到6-元杂环，所说的杂环可为饱和的或完全或部分不饱和的，并可选择性的被1个或多个C1-C4烷基或卤原子取代，R3是H或OH，和R4是H或可在体内水解生成其中R4为H的化合物的基团，R5是OH，被可在体内水解生成其中R5为OH的化合物的基团选择取代，及R6是H或C1-C4烷基，或R6是H和R5是氨基，它可被至少一个选自C1-C8烷基和酰基(可为烷酰基)的基团选择取代。除非上下文另外有要求，所有具有3个或更多的碳原子的烷基和链烯基取代基可为直链或支链的。术语“芳基”包括可被至少一个C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基或CF3基团选择取代的苯基。在本专利技术中术语“烷基”是指1-8个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等，或者是直链的或者是支链的。术语“烷酰基”是指1-8个碳原子的烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。术语“氨基甲酰基”是指-CONR7R8基团，其中R7和R8相同或不同，并为H、烷基、芳基、或含1或多个O、N或S原子的4-8元环的杂芳基。上述结构式没有以确定的立体化学表示。然而，在制备这些化合物的合成方法过程中，这些方法的产物可为异构体的混合物。更具体地说，在4″-，4′-，5，13-和23-位的立体异构体可定向在α-式β-位，分别表示这些基团在分子大平面的下方或上方。在各种情况下，α-和β-构型都包括在本专利技术范围之内。在某些情况下术语“表”(“epi”)用来区分在一特定不对称碳原子上与天然化合物相反构型的立体异构体。一基团在体内水解能产生其中该基团被H取代的化合物时，该基团通常在药学领域是熟知的，有许多这样的基团可用于本专利技术化合物。这些基团的实例为C2-C8烷酰基、芳酰基、氨基甲酰基、C1-C8烷氧羰基，以及二羧酸和氨基酸残基。具体的基团在下面实施例中给出。优选的化合物是其中R2为直链或支链C1-C8烷基或环烷基，如环己基、异丙基或仲丁基，R3是H，以至于22-23位有任意键或没有该任意键和R1为H或OH。其中R3和R4是H的肟单糖化物是特别优选的。最优选的化合物是5-肟基-22，23-二氢-25-环己基阿凡曼菌素B1单糖化物。本专利技术的具体化合物在下面的实施例中叙述。根据本专利技术的另一方面，还提供了这些化合物的制备方法，该方法包括步骤(ⅰ)氧化式(Ⅱ)化合物 其中虚线、R1、R2、R3和R6定义如上和R5定义如上或R5是α-齐墩果糖基氧基(α-Oleandrosyloxy)和R6是H，得到式(Ⅲ)化合物 及(ⅱ)使式(Ⅲ)化合物与R4-O-NH2化合物反应，其中R4定义如上和其中R5是α-齐墩果糖基氧基，水解所得的化合物得到式(Ⅰ)化合物;(ⅲ)必要时，以所述可在体内水解产生其中R4是H的化合物的R4基团来代替后者是H的基团R4;必要时，该方法在步骤(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)之前或之后还可包括一个或多个下述步骤(ⅳ)以所述可在体内水解成其中R5是OH的化合物的R5基团来代替后者为OH的基团;(ⅴ)氧化R1为OH的基团成为氧代基团;(ⅵ)使步骤(ⅴ)得到的化合物与被C1-C6烷基选择取代的羟胺反应，得到其中R1是选择取代的氧代基团的化合物;(ⅶ)氢化化合物，使22-23位的双键还原成单键;(ⅷ)将R3为H的化合物氧化成R3为OH的化合物;(ⅸ)将其中R5是OH和R6是H的化合物氧化成其中R5为氧代基团和没有R6基团的化合物;或者(ⅹ)还原(ⅸ)得到的化合物，生成其中R5是表-OH基团的化合物;或(ⅹⅰ)使(ⅸ)得到的化合物与格氏试剂反应，生成其中R5是OH和R6是烷基的化合物，或(ⅹⅱ)使(ⅸ)中所得的化合物进行还原胺化，得到其中R5是氨基或烷氨基的化合物，并且在必要时酰化所得化合物，若必要，在任意上述步骤中保护游离OH。通过下面的例举，讨论本专利技术化合物制备。本专利技术化合物可从式(ⅳ)化合物开始制备，其本身的制备如上述提及的专利公开所述。 化合物Ⅱa 有双键无R1化合物Ⅱb 无双键 R1＝H化合物Ⅱc 无双键 R1＝OH制备式(Ⅰ)化合物所需的半合成改进方法需要在位置-4′，4″，4a，13，22，23，25和5进行一系列反应，而进行这些转换的确切顺序是可变的。此外，在下述的氧化反应和某些取代反应中必须保护5-羟基以避免该位置的取代或氧化。此位置保护后，反应可在4″-或4′-位进行而本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ 其中２２－２３位的虚线表示一任意的键，或者该键存在而Ｒ↑［１］不存在，或者该键不存在而Ｒ↑［１］是Ｈ、ＯＨ、氧代或被Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基选择取代的肟基；Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，或是含硫或氧原子的３－到６－元杂环，所说的杂环可以是饱和的或完全或部分不饱和的，并可选择性地被１个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或卤原子取代； Ｒ↑［３］是Ｈ或ＯＨ；和 Ｒ↑［４］是Ｈ或可在体内水解生成其中Ｒ↑［４］为Ｈ的化合物的基团； Ｒ↑［５］是ＯＨ，被可在体内水解生成其中Ｒ↑［５］为ＯＨ的化合物的基团任意替代；以及Ｒ↑［６］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或Ｒ↑［６］是Ｈ和Ｒ↑［５］是氨基，它可被至少一个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基和酰基的基团选择取代。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BF毕晓普，MS佩西，DA佩里，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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