用于治疗肥胖的吡咯-3-甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有结构式（Ⅰ）的化合物和用于制备这些化合物的方法，其在治疗肥胖，精神病和神经病学病症中的用途，用于其治疗用途的方法和包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些具有结构式I的化合物，用于制备这些化合物的方法，其在治疗肥胖，精神病和神经病学病症中的用途，用于其治疗用途的方法和包含它们的药物组合物。本专利技术的背景已知的是，某些CB1调节剂(称作拮抗剂或反激动剂)可用于治疗肥胖，精神病和神经病学病症(WO01/70700和EP 656354)。WO 03/027069公开了具有结构式A的吡咯-3-甲酰胺 其中R1和R2分别为苯基基团，视需要用一个或多个卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，羟基，氰基或硝基取代；R3是氢；R4是CH3；R5是氢或(C1-C6)烷基；R6是分别视需要取代的环己基，(C1-C6)烷基，环戊基，环庚基或环(C3-C7)烷基(C1-C3)烷基，苄基，苯基，哌啶-4-基，哌啶-3-基，或吡咯烷-3-基或基团NR7R8，其中R7是氢或(C1-C6)烷基；和R8是分别视需要取代的(C1-C6)烷基或苯基或R7和R8与它们所连接的氮一起形成视需要取代的5-至10-元饱和杂环基团；或R5和R6与它们所连接的氮一起形成视需要取代的5-至10-元饱和杂环基团，其中可有可无的取代基包括(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；是CB1调节剂。共同待审申请PCT/GB03/05569(WO2004/058249)公开作为CB1调节剂的具有结构式B的吡咯-3-甲酰胺 和其药物可接受盐，前药，溶剂合物和结晶形式，其中R1和R2独立地表示分别视需要被一个，两个或三个表示为Z的基团取代的苯基，噻吩基或吡啶基；Z表示C1-3烷基基团，C1-3烷氧基基团，羟基，卤代，三氟甲基，三氟甲基硫代，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，硝基，氨基，单或二C1-3烷基氨基，单或二C1-3烷基酰氨基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，单或二C1-3烷基氨基甲酰基，氨磺酰基和乙酰基；和R3是H，C1-3烷基基团，C1-3烷氧基甲基基团，三氟甲基，羟基C1-3烷基基团，氨基C1-3烷基基团，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，单或二C1-3烷基氨基甲酰基，乙酰基，或具有结构式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别定义如R4和R5和；X是CO或SO2；Y不存在或表示视需要被C1-3烷基基团取代的NH；R4和R5独立地表示C1-6烷基基团；(氨基)C1-4烷基-基团，其中氨基视需要被一个或多个C1-3烷基基团取代；视需要取代的非芳族C3-15碳环基团；(C3-12环烷基)C1-3烷基-基团；基团-(CH2)r(苯基)s，其中r是0，1，2，3或4，s是1(如果r是0)，否则s是1或2和苯基基团视需要独立地被一个，两个或三个表示为Z的基团取代；萘基；蒽基；包含一个氮和视需要一个以下原子的饱和5至8元杂环基团氧，硫或其它的氮，其中杂环基团视需要被一个或多个C1-3烷基基团，羟基或苄基取代；1-金刚烷基甲基；基团-(CH2)tHet，其中t是0，1，2，3或4，和亚烷基链视需要被一个或多个C1-3烷基基团取代和Het表示视需要被一个，两个或三个选自C1-5烷基基团，烷氧基基团或卤代的基团取代的芳族杂环；或R4表示H和R5定义如上；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起表示包含一个氮和视需要一个以下原子的饱和5至8元杂环基团氧，硫或其它的氮；其中杂环基团视需要被一个或多个C1-3烷基基团，羟基或苄基；R6是H，C1-3烷基基团，C1-3烷氧基甲基基团，三氟甲基，羟基C1-3烷基基团，氨基C1-3烷基基团，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，单或二C1-3烷基氨基甲酰基，乙酰基，或具有结构式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别定义如R4和R5和；前提是，如果R6是甲基，那么基团X-Y-NR4R5不表示CONHC6H3，CONHC12H25，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2， 和进一步前提是，如果R1和R2独立地表示苯基，那么Z不是邻甲基基团。其中某些化合物的纳米颗粒公开于WO2004/069227。共同待审申请WO2004/060870公开作为CB1受体反激动剂的吡咯-3-甲酰胺。例举的化合物主要是1-环烷基亚甲基衍生物或1-苄基衍生物。但需要具有改进的效力，选择性，物理化学性能和/或DMPK性能和/或药物动力学性能的CB1调节剂。本专利技术的描述本专利技术涉及结构式(I)的化合物 和其药物可接受盐和溶剂合物，其中R1表示a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基基团，b)具有结构式苯基(CH2)pO-的基团，其中p是1，2或3和苯基环视需要被1，2或3个表示为Z的基团取代，c)基团R6S(O)2O或R6S(O)2NH，其中R6表示视需要被一个或多个氟取代的C1-6烷基基团，或R6表示分别视需要被1，2或3个表示为Z的基团取代的苯基或杂芳基基团或d)具有结构式(R7)3Si的基团，其中R7表示可相同或不同的Cl-6烷基基团；Ra表示卤代，C1-3烷基基团或C1-3烷氧基基团；m是0，1，2或3；R2表示C1-3烷基基团，C1-3烷氧基基团，羟基，硝基，氰基或卤代；n是0，1，2或3；R3表示H，包含最高6个碳原子的C1-6烷基基团，C1-6烷氧基基团或C1-6烷氧基C1-6亚烷基基团，每个所述基团视需要被一个或多个氟或氰基取代；R4表示a)基团X-Y-NR8R9，其中X是CO或SO2，Y不存在或表示视需要被C1-3烷基基团取代的NH；和R8和R9独立地表示视需要被1，2，或3个表示为W的基团取代的C1-6烷基基团；视需要被1，2，或3个表示为W的基团取代的C3-15环烷基基团；视需要被1，2，或3个表示为W的基团取代的视需要取代的(C3-15环烷基)C1-3亚烷基基团；基团-(CH2)r(苯基)s，其中r是0，1，2，3或4，s是1(如果r是0)否则s是1或2和苯基基团视需要独立地被一个，两个或三个表示为Z的基团取代；包含一个氮和视需要一个以下原子的饱和5至8元杂环基团氧，硫或其它的氮，其中杂环基团视需要被一个或多个C1-3烷基基团，羟基或苄基取代；基团-(CH2)tHet，其中t是0，1，2，3或4，和亚烷基链视需要被一个或多个C1-3烷基基团取代和Het表示视需要被一个，两个或三个选自C1-5烷基基团，C1-5烷氧基基团或卤代的基团取代的芳族杂环；或R8表示H和R9定义如上；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起表示包含一个氮和视需要一个以下原子的饱和或部分不饱和5至8元杂环基团氧，硫或其它的氮；其中杂环基团视需要被一个或多个C1-3烷基基团，羟基，氟或苄基取代；或b)唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，氧杂二唑基，噻二唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基或唑啉基，分别视需要被1，2或3个基团Z取代；R5表示H或C1-3烷基基团；Z表示C1-3烷基基团，C1-3烷氧基基团，羟基，卤代，三氟甲基，三氟甲基硫代，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，硝基，氨基，单或二C1-3烷基氨基，C1-3烷基磺酰基，C1-3烷氧基羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基，单或二C1-3烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W表示羟基，氟，C1-3烷基基团，C1-3烷氧基基团，氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式（Ⅰ）的化合物＊＊＊Ⅰ和其药物可接受盐和溶剂合物，其中Ｒ↑［１］表示ａ）被一个或多个氟取代的Ｃ↓［３－６］烷氧基基团，ｂ）具有结构式苯基（ＣＨ↓［２］）ｐＯ－的基团，其中ｐ是１，２或３和苯基环视需要被１，２ 或３个表示为Ｚ的基团取代，ｃ）基团Ｒ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｏ或Ｒ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ，其中Ｒ↑［６］表示视需要被一个或多个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷基基团，或Ｒ↑［６］表示分别视需要被１，２或３个表示为Ｚ的基团取代的苯基或杂芳基基团或ｄ）具有结构式（Ｒ↑［７］）↓［３］Ｓｉ的基团，其中Ｒ↑［７］表示可相同或不同的Ｃ１－６烷基基团；Ｒ↑［ａ］表示卤代，Ｃ↓［１－３］烷基基团或Ｃ↓［１－３］烷氧基基团；ｍ是０，１，２或３；Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［１－３ ］烷基基团，Ｃ↓［１－３］烷氧基基团，羟基，硝基，氰基或卤代；ｎ是０，１，２或３；Ｒ↑［３］表示Ｈ，包含最高６个碳原子的Ｃ↓［１－６］烷基基团，Ｃ↓［１－６］烷氧基基团或Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］亚烷基基团，每个所述 基团视需要被一个或多个氟或氰基取代；Ｒ↑［４］表示ａ）基团Ｘ－Ｙ－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，其中Ｘ是ＣＯ或ＳＯ↓［２］，Ｙ不存在或表示视需要被Ｃ↓［１－３］烷基基团取代的ＮＨ；和Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独 立地表示：视需要被１，２，或３个表示为Ｗ的基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基基团；视需要被１，２，或３个表示为Ｗ的基团取代的Ｃ↓［３－１５］环烷基基团；视需要被１，２，或３个表示为Ｗ的基团取代的视需要取代的（Ｃ↓［３－１５ ］环烷基）Ｃ↓［１－３］亚烷基基团；基团－（ＣＨ↓［２］）ｒ（苯基）ｓ，其中ｒ是０，１，２，３或４，ｓ是１（如果ｒ是０）否则ｓ是１或２和苯基基团视需要独立地被一个，两个或三个表示为Ｚ的基团取代；包含一个氮和视需要一个以下原子 的饱和５至８元杂环基团：氧，硫或其它的氮，其中杂环基团视需要被一个或多个Ｃ↓［１－３］烷基基团，羟基或苄基取代；基团－（ＣＨ↓［２］）ｔＨｅｔ，其中ｔ是０，１，２，３或４，和亚烷基链视需要被一个或多个Ｃ↓［１－３］烷基基团取代和Ｈｅｔ表示视需要被一个，两个或三个选自Ｃ↓［１－５］烷基基团，Ｃ↓［１－５］烷氧基基团或卤代的基团取代的芳族杂环；或Ｒ↑［８］表示Ｈ和Ｒ↑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M比约斯内，程磊峰，T埃勒布林，AM博伊耶，EL林德斯泰德特阿尔斯特马克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]