新的3-氨基-1-苯基-1H-[1,2,4]三唑的支链取代氨基衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）化合物，其中Ｒ＃－［１］、Ｒ＃－［２］、和Ｒ＃－［３］分别独立地代表氢、卤素原子；（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［５］）烷基；（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［５］）烷氧基；三氟甲基或Ｓ－Ｒ基团，其中Ｒ代表（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［５］）烷基；Ｒ＃－［４］，Ｒ＃－［５］代表（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［５］）烷基；具有３－５个碳原子的炔基；（Ｃ＃－［３］－Ｃ＃－［５］）环烷基或Ｒ＃－［ａ］－Ｘ－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［２］）烷基，其中Ｒ＃－［ａ］代表（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］）烷基并且Ｘ代表Ｏ；Ｒ＃－［６］代表－ＣＨＲ＃－［７］Ｒ＃－［８］，其中Ｒ＃－［７］代表可在３－位、４－位和５－位被一个或多个Ｚ′取代的苯基，其中Ｚ′代表卤素；（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［５］）烷基；（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［５］）烷基－Ｘ－或（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］）烷基－Ｘ－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［２］）烷基，或者Ｘ代表Ｏ；或亚甲二氧基；Ｒ＃－［８］代表（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］）烷基；（Ｃ＃－［３］－Ｃ＃－［５］）环烷基（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］）烷基；（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］）烷基－Ｘ－（Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］）烷基，其中Ｘ代表Ｏ。这些化合物适用于ＣＲＦ受体。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,4]三唑的支链取代氨基衍生物、其制备方法和含有它 ...的制作方法
本专利技术的主题是新的3-氨基-1-苯基-1H-三唑的支链取代氨基衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物。这些新的三唑衍生物具有对CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)的拮抗活性，并由此可用作药物组合物的活性组分。促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种肽，Vale W.等人在1981年确定了其41个氨基酸的序列的特征(Science，1981，213，1394-1397)。CRF是涉及下丘脑垂体肾上腺轴(释放促肾上腺皮质激素ACTH)调控和其病变以及由其机能障碍导致的抑郁综合征中的主要内源性因子。CRF还引起β-内啡肽、β-促脂解激素和皮质酮的分泌。因此CRF是促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(通过在肾上腺水平上的ACTH的作用)和更通常衍生自阿黑皮素原(POMC)的肽分泌的生理调质。除了位于丘脑下部以外，CRF还广泛分布在中枢神经系统以及神经元外组织例如肾上腺和睾丸中。据证实，在炎症过程期间也存在CRF。有大量动物实验表明，中枢施用CRF引起不同的焦虑作用，例如一般行为的改变例如大鼠中的儿童期恐怖症(neophobia)、性感受下降和食物摄取减少以及慢波睡眠。脑室内注射CRF还增强在动物中通常与焦虑状态有关的蓝斑的去甲肾上腺素能神经元的激活。在大鼠中，中枢或外周施用CRF或有关肽(例如尿皮质激素、蛙皮降压肽)除了引起中枢作用以外，还引起例如机敏性提高，对周围环境的情绪反应性提高，胃倾泻、酸分泌、肠通行时间和粪便排泄改变，以及紧张作用。CRF还涉及炎性反应的复杂调控，一方面，在一些动物模型中具有促炎性作用(导致炎性分子例如组胺、前列腺素等释放的肥大细胞脱粒)，另一方面，作为由于血管渗透性增加(这是炎症的结果)所导致的作用的抑制剂。使用肽拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)(αH-CRF)或特异性抗体(RivierJ.等人，Science，1984，224，889-891)使得能够证实该肽在所有这些效应中的作用。这些实验还已经证实了人体CRF在于生理、心理或免疫紧张期间观察到的复杂反应的整合中的重要作用，以及同时在神经内分泌、内脏和行为水平上的重要作用(Morley J.E.等人，Endocrine Review，1987，8，3，256-287；Smith M.A.等人，Horm.Res.，1989，31，66-71)。此外，临床数据支持了关于CRF有效地参与由紧张状态导致的许多病症的说法(Gulley L.R.等人，J.Clin.Psychiatry，1993，54，1，(suppl.)，16-19)，例如-在人中进行的CRF试验(静脉内施用)已经能够表明在抑郁症患者中ACTH反应的改变(Breier A.等人，Am.J.Psychiatry，1987，144，1419-1425)。-在一些病变中发现了内源性CRF分泌过多，例如在患有抑郁症或阿尔茨海默氏病型痴呆的未介导的患者的脑脊髓液中高水平的CRF(Nemeroff C.B.等人，Science 1984，226，4680，1342-1343；Regul.Pept.，1989，25，123-130)，或在自杀受害者的皮层中发现了降低的CRF受体密度(Nemeroff C.B.等人，Arch.Gen.Psychiatry，1988，45，577-579)。-甚至有人在阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化的严重症状中提出非CRF依赖神经元的机能障碍(DeSouza E.B.，Hospital Practice，1988，23，59)。在许多动物中，中枢施用CRF产生了类似于在处于紧张状态的人中获得的行为效应。当随着时间给他们反复施用时，这些效应可导致多种病变，例如疲劳、高血压、心脏和紧张病症、胃倾泻和粪便排泄改变(结肠炎、肠过敏)、酸分泌改变、高血糖、生长延迟、厌食、儿童恐怖症、偏头痛、生殖病症、免疫抑制(炎症过程、多种感染和癌症)以及多种神经精神病症(抑郁症、厌食或食欲过盛以及焦虑症)。经由脑室途径注射参照肽拮抗剂αH-CRF(9-41)阻止了通过施用外源性CRF或使用自身能够引起内源性CRF增加的紧张诱导剂(乙醚、约束、噪音、电休克、断酒或手术)所导致的效应。在结构上与CRF有关、并且对αH-CRF有长期作用的许多拮抗剂肽分子的试验证实了这些结果(Rivier J.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2851-2859；Menzaghi F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，269，2，564-572；Hernandez J.F.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2860-2867)。这样的CRF拮抗剂肽化合物公开在例如US5109111、US5132111和US5245009以及专利申请WO92/22576和WO96/19499中。此外，初步试验已表明，三环类抗抑郁剂可调节脑中的CRF水平和CRF受体数量(Grigoriadis D.E.等人，Neuropsychopharmacology，1989，2，53-60)。同样，苯并二氮杂类抗焦虑剂能够抑制CRF的作用(Britton K.T.等人，Psychopharmacology，1988，94，306)，这些物质的作用机制尚未完全弄清楚。这些结果按照需要证实了对于CRF受体的非肽拮抗剂分子的不断增加的需求。还很有必要指出慢性紧张病症的三个可能后果，即免疫抑制、生育病症和发展成糖尿病。CRF通过与特定膜受体相互作用来施加这样的作用，这些特定膜受体的特征是存在于多种动物(小鼠、大鼠和人)的垂体和脑、以及心脏、squelettal肌肉(大鼠、小鼠)和怀孕期的子宫肌层与胎盘中。3-氨基-1-苯基-1H-三唑化合物没有在任何较大程度上被描述过。可特别提及的是在5-位携带苯基的化合物，它们由Ebenreth A.等人(Pharmazie，1992，47(7)，556-7)和Bozo E.，Szilagil G.与JanakyJ.(Arch.Pharm.，1989，322(10)，583-7，专利HU44522，HU195791，1986)公开，这些文献提出它们具有抗炎-抗风湿病活性。在两个日本专利(JP 02091061和JP 2729810，1988)中，Inamori等人要求保护用作杀虫剂的3-氨基-1-苯基-1H-三唑的制备。在以编号WO 96/39400出版的神经内分泌专利申请中，3-氨基-5-苯基-1H-三唑化合物是作为CRF受体拮抗剂公开的。现在已经发现，依据本专利技术，作为本专利技术主题的一些3-氨基-1-苯基-1H-三唑衍生物对CRF受体有优良的亲和性。此外，由于其结构，这些分子在常用于治疗的溶剂或溶液中有良好的分散性和/或溶解性，这给它们赋予了药理活性，并使得它们易于制成口服和非胃肠道施用的药物剂型。本专利技术的主题是外消旋或对映体形式的下式化合物、及其可药用加成盐、其水合物和/或其溶剂化物 其中-R1和R2分别独立地代表卤素原子；(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基；硝基、三氟甲基或氰基；NRaRb氨基，其中Ra和Rb分别独立地本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物、及其可药用加成盐、其水合物和／或其溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：－Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别独立地代表卤素原子；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷氧基；硝基、三氟甲基或氰基；ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓ ［ｂ］氨基，其中Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］分别独立地代表氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，或者Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］与它们所键合的氮原子一起构成５－７元杂环；Ｓ－Ｒ基团，其中Ｒ代表氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基，硫原子可被一氧化或二氧化；－Ｒ↓［３］代表氢原子或如上文Ｒ↓［１］所定义；－Ｒ↓［４］代表氢；卤素；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基；（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］）环烷基；（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［２］）烷基；Ｒ↓［ｃ］－Ｘ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基，其中Ｒ↓［ｃ］代表氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，且Ｘ代表Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］；－Ｒ↓［５］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基、具有３－５个碳原子的炔基或具有３－ ５个碳原子的链烯基；（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基－Ｘ－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）烷基，其中Ｘ代表Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］；－Ｒ↓［６］代表被一个或多个Ｚ取代的苯基，至少 一个Ｚ位于２－位，且Ｚ代表卤素；硝基、三氟甲基或氰基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基－Ｘ－或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基－Ｘ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基，其中Ｘ代表Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；ＣＯＲ↓［ｄ］或ＣＯＯＲ↓［ｄ］，其中Ｒ↓［ｄ］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］）环烷基；－或者Ｒ↓［６］代表－ＣＨＲ↓［７］Ｒ↓［８］，其中－Ｒ↓［７］代表（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［ ５］）环烷基；可在３－位、４－位和５－位被一个或多个Ｚ′取代的苯基，其中Ｚ′代表卤素；硝基、三氟甲基或氰基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基－Ｘ－或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基－Ｘ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）烷基，其中Ｘ代表Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；ＣＯＲ↓［ｄ］或ＣＯＯＲ↓［ｄ］，其中Ｒ↓［ｄ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M格斯林，D古利，JP马夫兰德，P罗格尔，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR[法国]