制备2-苯基-3-萘基丙酸衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了制备下述反应流程中通式（５）和（６）所示化合物或其盐的方法，其中Ｒ↑［１］代表氮原子保护基；Ｒ↑［２］代表甲磺酰基或对－甲苯磺酰基；Ｒ↑［３］代表氢原子，芳烷基，或具有１－６个碳原子的烷基；以及Ｘ代表卤原子。反应流程（如图）：上述方法可用作制备日本专利申请公开２０８９４６／１９９３中所述的抗凝剂芳族脒衍生物的中间体的工业方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备芳族脒衍生物的中间体的方法，这类脒衍生物具有基于优越的活化凝聚因子X(以下简称FXa)抑制作用的抗凝作用，并记载在日本专利申请公开5-208946内。
技术介绍
作为日本专利申请公开5-208946中公开的芳族脒衍生物的中间体，下述式(V)，(Va)，和(Vb)化合物及其盐通常是已知的 ； ；和 。上文所引用的文献中还记载了上述化合物的制备方法。制备这些中间体的典型方法包括下列步骤溴化7-甲基-2-萘甲腈，由此形成7-溴甲基-2-萘甲腈(第一步)；进一步将7-溴甲基-2-萘甲腈转化为鏻盐三苯基溴化鏻(第二步)；利用2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷的Mitsunobu反应，合成2-氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯(第三步)；使所得2-氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯与-三苯基溴化鏻进行Wittig反应(第四步)；进一步进行催化氢化反应，从而形成式(V)或(Va)所示的化合物(第五步)；和加热下，将式(Va)所示化合物溶于乙醇，向其中加入少量氢化钠，室温搅拌所得混合物产生结晶，从而得到式(Vb)所示化合物(第六步)。然而，上述现有技术方法却具有下列缺陷1)第一步中的溴化反应要在四氯甲烷中进行，而这种溶剂是可疑致癌物；2)第一步产物即7-溴甲基-2-萘甲腈当以结晶形式分离时，会引起皮肤不适；3)需使用比较昂贵试剂偶氮二羧酸二乙酯和1，8-二氮杂二环-7-十一碳烯；4)第三步和第四步中形成的副产物在第五步的催化氢化反应中起着催化毒物作用，因此，为了除去这些副产物，需要通过硅胶柱色谱纯化；5)催化氢化反应用的催化剂氧化钯一水合物-硫酸钡必须在使用时制备；和6)第六步的收率比较低，并且使用涉及到安全问题的氢化钠。简言之，现有技术方法作为工业方法不能令人满意。因此，本专利技术的目的是提供一种利用容易得到的安全、廉价原料和辅助物料在工业上能令人满意地制备式(V)、(Va)和(Vb)所示化合物及其盐的方法，该方法无需进行硅胶色谱纯化步骤。本专利技术还提供了制备日本专利申请公开5-208946中所述的芳族脒衍生物的中间体的工业方法。专利技术公开鉴于上文所述，本专利技术人进行了认真研究，结果发现第一步中的卤化反应可以在烷基腈溶剂内有效进行，并且无需分离产物而直接进行下一步反应；使用吡咯烷氧基苯乙酸衍生物(通过缩合4-羟基苯乙酸和磺酰氧基吡咯烷得到)作为一种原料，无需进行形成鏻盐反应和催化氢化反应，而且也无需制备昂贵试剂或使用时需要现制备的试剂，便能形成式(V)或(Va)化合物；和向式(Va)化合物的非对映体混合物中加入碱，能够很容易地形成式(Vb)化合物。基于这些发现，从而完成了本专利技术。本专利技术用下述反应流程I和II概括性说明反应流程-I 反应流程-II 。因此，本专利技术提供了通过式(I)或(Ia)化合物与式(II)化合物在碱存在下反应制备式(III)或(IIIa)化合物或其盐的方法。本专利技术还提供了通过式(III)(或(IIIa))化合物或其盐与式(IV)化合物在碱存在下反应制备式(V)(或(Va))化合物或其盐的方法。本专利技术进一步提供了通过式(Va)化合物与碱反应制备式(Vb)化合物的方法。本专利技术更进一步提供了通过在烷基腈溶剂中卤化式(VII)化合物制备式(IVa)化合物的方法 。上述反应流程所示的化合物中，一些为本专利技术最近发现的新化合物。因此，本专利技术还涉及这些可用作合成中间体的新化合物。本专利技术进一步提供了式(III)化合物及其盐 。本专利技术还提供了式(IIIa)化合物及其盐 。本专利技术更进一步提供了式(Vc)及其盐 。本专利技术还进一步提供了式(Vd)化合物及其盐 。实施专利技术的最佳方式下面详细描述本专利技术。首先阐述本专利技术化合物的取代基。R1代表氮原子保护基。通常所用的保护基都可用作此类保护基。其实例包括叔丁氧羰基，苄氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，苄基，甲酰基，乙酰基，以及三苯甲基。在本专利技术中，优选叔丁氧羰基或苄基基团。R2代表甲磺酰基或对-甲苯磺酰基。R3代表的具有1-6个碳原子的烷基可以是直链、支链或环状，其实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。芳烷基是指由具有1-6个碳原子的烷基和芳基形成的基团，其实例包括苄基和萘甲基。本专利技术中的基团R3优选为具有1-6个碳原子的烷基，更优选甲基或乙基。X1代表离去基团。作为离去基团，通常所用的任何这种基团都可使用，其实例包括卤原子，甲磺酰氧基，和对-甲苯磺酰氧基。这里所用的卤原子的实例包括氟原子，氯原子，溴原子，和碘原子。其中，特别优选溴原子。X2代表卤原子。卤原子的实例包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。其中，优选溴原子。本专利技术中所用的式(I)或式(Ia)化合物，式(II)化合物，以及式(VII)化合物是易得到的已知化合物，或者是容易按照文献方法制备的化合物。式(I)化合物是已知化合物，而且式(Ia)所示的光活性(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(参见日本专利申请公开2-28180)和光活性(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-对-甲苯磺酰氧基吡咯烷(参见WO 9200295)也是已知化合物。在式(II)所示的化合物中，对-羟基苯乙酸甲酯和对-羟基苯乙酸乙酯是已知化合物。其它对-羟基苯乙酸烷基酯可以很容易通过缩合相应的醇和易得到的对-羟基苯乙酸而制得。7-卤代甲基-2-萘甲腈，即式(IV)化合物的实例，也是已知化合物(日本专利申请公开5-208946和7-17937)。本专利技术制备方法的详细说明如下。制备式(III)或式(IIIa)化合物或其盐的方法为了得到式(III)或式(IIIa)化合物或其盐，在碱并任选地在催化剂存在下，使式(I)或式(Ia)化合物与式(II)反应。该步骤中对所用溶剂没有特别限制，只要它们对反应没有不利影响。溶剂的实例包括有机溶剂如非质子传递极性溶剂，醚，芳烃，和醇；有机溶剂的混合物；以及有机溶剂与水的混合物。非质子传递极性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，和乙腈。醚的实例包括四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。芳烃的实例包括苯，甲苯和二甲苯。醇的实例包括甲醇和乙醇。这些溶剂中，优选使用非质子传递极性溶剂或芳烃，且更优选N，N-二甲基甲酰胺或甲苯。反应对所用碱没有特别限制，只要它们对反应没有不利影响即可，而且可以使用弱碱或强碱。强碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠或氢化锂；碱土金属氢化物如氢化钙；碱金属醇盐如甲醇钠，甲醇锂，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇钠，或叔丁醇钾；碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾。优选强碱。特别优选碱金属氢化物，其中更优选氢化钠。本专利技术所用催化剂的实例包括相转移催化剂和分子筛。相转移催化剂的实例包括亲油性季铵盐如溴化四(正丁基)铵，氯化四(正丁基)铵，溴化四乙铵，四(正丁基)硫化氢铵，溴化三乙基苄铵，或氯化三乙基苄铵；以及冠醚如18-冠-6，15-冠-5。优选相转移催化剂。特别优选亲油性季铵盐，其中更优选溴化四(正丁基)铵。加入催化剂能提高式(III)或式(IIIa)化合物或其盐的产率。该步骤对反应温度没有特别限制，只要不高本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅴ）化合物或其盐的方法：＊＊＊（Ⅴ）［其中Ｒ↑［１］代表氮原子保护基，且Ｒ↑［３］代表氢原子，芳烷基，或具有１－６个碳原子的烷基］，其特征在于使式（Ⅲ）化合物：＊＊＊（Ⅲ）［其中Ｒ↑［ １］代表氮原子保护基，且Ｒ↑［３］代表氢原子，芳烷基，或具有１－６个碳原子的烷基］，在有碱存在下与式（Ⅳ）化合物反应：＊＊＊（Ⅳ）［其中Ｘ↑［１］为离去基团］。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：横山幸夫，小林达也，小山威夫，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]