赤霉素ＧＡ４的合成方法技术

一种赤霉素ＧＡ↓［４］（３β，１０α－二羟基－２０－失碳赤霉－１６－烯－７，１９－双酸－１９，１０内酯）的合成方法，它用易得的ＧＡ↓［３］作起始原料，将ＧＡ↓［３］溶解于有机溶剂中，加入一定量吡啶或三乙胺有机碱，室温下缓缓加入乙酸酐反应，将反应所得产物进行催化氢化，氢化产物进行卤代内酯化，卤代内酯化产物用羟基丁二酰亚胺及二环己基碳二亚胺（ＨＯＳｕ／ＤＣＣ）反应，接着将得到的活化酯进行甲磺酰化，甲磺酰化产物在过氧化氢催化下水解，水解产物进行Ｂｉｒｃｈ还原反应，然后将Ｂｉｒｃｈ反应所得的产物进行卤代内酯化，最后将卤代内酯化产物用锌及水合氯化镍（Ｚｎ／ＮｉＣｌ↓［２］.ＸＨ↓［２］Ｏ）或硼氢化钠条件下脱卤后重结晶得到目标产物ＧＡ↓［４］，本发明专利技术反应条件温和，成本较低，易于操作。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有结构式(I)的化合物GA4(3β，10α-二羟基-20-失碳赤霉-16-烯-7，19-双酸-19，10内酯)的制备方法。
技术介绍
赤霉素类物质(Gibberellins，GA)是四环二萜类化合物，是一类广泛存在于植物中的内源性植物生长调节物质，至今已从植物中分离并鉴定了129种该类物质，赤霉素类物质具有促进植物细胞分裂，使细胞伸长，叶片扩大，茎延长，侧枝生长，抽苔，促进两性花的雄花形成，促进种子发芽和果实生长等功效。其中赤霉酸GA3(中国商品名为920)在我国已有近30年的使用历史，它对植物果实细胞伸长的促进作用活性最强。已经在多种农作物的种植上获得广泛应用，经济效益显著。至今仍是我国杂交稻种植所必须使用的植物生长调节剂。对于水果种植及生产起着至关重要的作用，尤其对于植株的保花保果(倒春寒中如无赤霉素的喷施应用将导致大幅度减产)、水果果实的增大及品质的控制有着重要的作用。在世界范围内，赤霉素类内源性植物生长调控剂已广泛应用于农业生产，而微生物发酵是商业赤霉素的重要生产方法，目前，我国发酵法生产的赤霉素类植物生长调节剂产品主要有GA3(即920)和GA4+GA7混合物。由于发酵工艺所限，至今尚不能生产纯品GA4。对于大宗经济作物水果生产而言，GA4是最有效，无副作用的赤霉素类植物生长调控物质之一，而混合物中的GA7则会对第二年的开花造成不良的影响。因而生产纯品GA4对于调节剂产业而言以及其所应用的水果生产领域均具有重要的意义和经济价值。近年来，GA4+7在经济作物方面的应用受到关注，但发酵得到的GA4+7混合物中GA7具有较为明显的副作用，主要表现在对次年开花的影响。要从该混合物中去除GA7是一件困难的事。GA4+GA7已经广泛应用于水果的生产，例如保花保果，提高水果的质量，但GA7会影响到次年的开花，是应该去除的成份。限于发酵工艺及方法目前只能获得GA4+GA7(其中GA7约占30％)的混合物，而GA4和GA7结构差异较小，难以分离纯制。
技术实现思路
本专利技术提出一种赤霉素GA4的合成方法，它用易得的GA3作起始原料经过化学反应合成得到GA4。本专利技术是将GA3溶解于有机溶剂中，加入一定量吡啶或三乙胺有机碱，室温下缓缓加入乙酸酐反应，将反应所得产物进行催化氢化，氢化产物进行卤代内酯化，卤代内酯化产物用羟基丁二酰亚胺及二环己基碳二亚胺(HOSu/DCC)反应，接着将得到的活化酯进行甲磺酰化，甲磺酰化产物在过氧化氢催化下水解。水解产物进行Birch还原反应，然后将Birch反应所得的产物进行卤代内酯化，最后将卤代内酯化产物用锌及水合氯化镍(Zn/NiCl2·XH2O)或硼氢化钠条件下脱卤后重结晶得到目标产物GA4。本专利技术反应条件温和，成本较低，易于操作，反应式如下 a乙酰化所用的试剂为乙酸酐，以二氯甲烷、无水乙腈及四氢呋喃作溶剂，用量为10～100毫升/克；加入吡啶或三乙胺有机碱作催化剂，有机碱用量按重量比相对于反应底物为0.1％～10％。b催化氢化所用催化剂为铂和钯，催化剂用量按重量比相对于反应底物为0.1％～10％；采用有机溶剂与有机胺类化合物按体积比10∶1～1∶10得到的混合溶剂，用量为10～100毫升/克；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚，有机胺类化合物为三乙胺或吡啶。c卤代内酯化所采用的卤素为溴，碘以及其与卤化钾或卤化钠的混合物，用量按摩尔比相对于反应底物为1～10∶1；采用的溶剂为醇、酮及四氢呋喃；所采用的碱为碳酸盐M2CO3或MHCO3，其中M为钠Na，钾K，锂Li，用量按摩尔比相对于反应底物为2～10∶1。d7-羧基的酯化所采用的试剂为氮羟基琥珀酰亚胺和二环己基亚胺(HOSu/DCC)，反应溶剂为四氢呋喃(THF)或乙腈；e13-羟基的甲磺酰化所用试剂为甲烷磺酰氯，吡啶或三乙胺催化，反应溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈；f7-羧基的水解反应采用碳酸氢钾或碳酸氢钠作碱，丙酮或四氢呋喃作溶剂，30％双氧水(H2O2)催化。gBirch反应所采用的溶剂为液氨及无水四氢呋喃(THF)，金属锂或钾(Li，或K)作还原剂，在-78℃反应。h卤代内酯化所采用的溶剂为醇、酯、酮、醚及卤代烃；所采用的碱为碳酸盐M2CO3或MHCO3，其中M为钠Na，钾K，锂Li，用量按摩尔比相对于反应底物为2～10∶1。采用的卤素为溴，碘以及其与卤化钾或卤化钠的混合物，用量按摩尔比相对于反应底物为1～10∶1。i采用的试剂为锌粉与含水氯化镍按摩尔比为Zn∶NiCl2·XH2O＝1～30∶1，用量按摩尔比相对于反应底物为5～20∶1；所采用的溶剂是无水乙醇、甲醇、四氢呋喃；或者采用硼氢化钠为试剂，用量按摩尔比相对于反应底物为3～30∶1，溶剂是无水四氢呋喃或二甘醇二甲醚。最终产物GA4以丙酮/石油醚体积比为1～10∶1或乙酸乙酯/石油醚体积比2～15∶1溶剂重结晶。具体实施例方式下列实施例是本专利技术方法的举例说明而不是对其进行限制。对本领域技术人员显而易见的多种条件和参数的其它修改和适应性改变，包括在本专利技术的权利要求书保护范围内。一、GA33-羟基的乙酰化反应 实施例1赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷却的无水四氢呋喃及5毫升吡啶中，电磁搅拌下缓慢加入3毫升乙酸酐。滴毕后室温下继续反应数十小时，薄层层析TLC检测反应结束后，冰水浴冷却并剧烈搅拌下缓缓加入2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯。盐酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，饱和盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体乙酸酯(1)6.6克(收率95％)，熔点mp219～220℃。1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)δ6.58(1H，d，J＝9.2Hz)，5.86(1H，dd，J＝3.7，9.2Hz)，5.27(1H，d，J＝3.7Hz)，4.89(1H，brs)，3.25(1H，d，J＝10.8Hz)，2.73(1H，d，J＝10.8Hz)，2.42～2.22(2H，m)，2.10(3H，s，CH3)，2.10～1.98(2H，m)，1.95～1.68(5H，m)，1.13(3H，s，CH3)。13C-NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ177.61，173.12，170.45，158.80，135.77，129.49，106.92，90.96，78.14，70.85，54.03，52.83，51.68，51.47，50.61，45.32，43.67，39.73，20.71，17.58，14.70。MS(m/z，％)388(M+，4％)，370(11)，342(4)，328(34)，310(20)，284(100)，269(25)，266(29)，255(40)，239(77)，223(52)，209(82)，195(53)，181(36)，165(40)，155(56)，141(37)，136(84)，128(39)，121(51)，105(36)，91(42)。HRMSC21H2407Na Calculated 411.1419，Found411.1411。实施例2赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷却的二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下述结构式（Ⅰ）的化合物赤霉素ＧＡ↓［４］（３β，１０α－二羟基－２０－失碳赤霉－１６－烯－７，１９－双酸－１９，１０内酯）的合成方法＊＊＊Ⅰ其特征是以发酵得到的赤霉酸ＧＡ↓［３］为起始原料，经乙酰化，催化氢化，卤代内酯化，７－羧基的酯化，１３－羟基的甲磺酰化，７－羧基的水解，Ｂｉｒｃｈ反应，卤代内酯化以及脱除卤素反应后重结晶得到化合物（Ⅰ）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张洪彬，吴松福，刘建平，李良，赵静峰，杨万松，朱洁，
申请(专利权)人：云南大学，云大科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]