通过液相色谱法，用包含载体及载体支持的多糖衍生物组成的填充材料从含二羟基庚烯酸酯旋光异构体混合物的溶液中分离出含芳基的旋光性二羟基庚烯酸酯。多糖衍生物是其中组成羟基及氨基的部分或全部氢原子被一种或多种选自被含特殊烷基的芳基及含特殊烷基的苯甲酰基单取代的氨基甲酰基替代的多糖。根据本发明专利技术，可更清楚地分离旋光性二羟基庚烯酸酯。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及旋光性二羟基庚烯酸酯的分离方法，且尤其涉及用于预防及治疗高脂血症、动脉硬化等的旋光性二羟基庚烯酸酯的分离方法。
技术介绍
由于内部原子有不同的空间排列，所以具有相同结构式的旋光异构体彼此之间呈镜像关系。众所周知，含有旋光异构体的药物在有效性及毒性方面表现出相当大的差别。因此，在日本卫生、劳动及福利部的药物产品指南中，指出“当药物是外消旋体时，需要研究每一异构体的吸收、分布、代谢及排泄作用。”当只有一种旋光异构体用做治疗的药物时，可减少药物剂量以增加每单位的有效性且尝试减少副作用。因此，在药物-及生物化学-等相关产业，制备具有高光学纯度的旋光性物质正成为非常重要的主题。已知包括一些旋光异构体的特定的二羟基庚烯酸酯对于预防及治疗高脂血症、动脉硬化等非常有效。生产这样的二羟基庚烯酸酯的已知方法的实施例包括工业上用有光学拆分能力的填充材料生产旋光性二羟基庚烯酸酯的方法(例如见WO 95/23125及WO 02/30903的小册子)。然而，通过用常规的有光学拆分能力的填充材料生产二羟基庚烯酸酯的生产率仍有待研究并且迫切需要具有更好生产率的制备旋光性二羟基庚烯酸酯的方法。本专利技术的目的是提供更清楚地分离旋光性二羟基庚烯酸酯的方法。本专利技术的公开为实现以上目的，根据本专利技术的一个方面，提供通过液相色谱法从包含以下通式(1)表示的二羟基庚烯酸酯的旋光异构体混合物的溶液中分离旋光性二羟基庚烯酸酯的方法，其中使用了包括载体及载体上负载多糖衍生物的填充材料，其中多糖的羟基和氨基中的部分或全部氢原子被一个或多个以下通式(2)表示的取代基及以下通式(3)表示的取代基取代。 (其中Ar表示可具有至少一个取代基及稠环的碳环芳基或杂环芳基，R1表示具有1至20个碳原子的直链或支链烷基、苯基或具有7至18个碳原子的芳烷基。) (其中R2表示具有2至8个碳原子的直链或支链烷基。) (其中R2表示具有2至8个碳原子的直链或支链烷基。)附图简述附图说明图1是显示用于本专利技术的模拟移动床装置的结构实例的示意图。图2是显示用于本专利技术的模拟移动床装置的另一结构实例的示意图。图3是在实施例1中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱仪。图4是在实施例2中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱仪。图5是在实施例3中用柱分离的-(±)--3，5-羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱仪。图6是在实施例4中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱仪。图7是在实施例5中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱仪。图8是在比较实施例1中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱仪。图9是在比较实施例2中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸甲基酯的色谱仪。图10是在实施例1中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱仪。图11是在实施例2中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱仪。图12是在实施例3中用柱分离的-(±)--3，5-羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱仪。图13是在实施例4中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱仪。图14是在实施例5中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱仪。图15是在比较实施例1中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱仪。图16是在比较实施例2中用柱分离的-(±)--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙基酯的色谱仪。实施本专利技术的最佳方式在本专利技术中，通过液相色谱法用填充材料从含有通式(1)表示的二羟基庚烯酸酯旋光异构体混合物的溶液中分离出旋光性二羟基庚烯酸酯。填充材料包含载体及载体所携带的多糖衍生物。通过一个或多个上文通式(2)及通式(3)表示的取代基取代多糖羟基及氨基中的部分或全部氢原子，可形成多糖衍生物。多糖衍生物可通过常规方法，例如含2至8个碳原子的直链或支链烷基的苯甲酸及其衍生物或含上文提及的烷基的异氰酸苯酯与多糖羟基之间的反应来合成。苯甲酸衍生物的实例包括苯甲酸的氯化物、苯甲酸的酸酐及苯甲酸的酯。上文提及的苯甲酸及其衍生物和上文提及的异氰酸苯酯均可从商业渠道获得或通过常规方法合成。烷基在多糖衍生物的苯基中的位置无特别的限制；但是，为增加对一种旋光异构体的分离作用，优选烷基与苯基的4-位碳原子连接。而且，只要烷基具有2至8个碳原子，那么对烷基的类型就无特别的限制。但是，为增加对一种旋光异构体的分离作用，烷基优选为具有2至4个碳原子的烷基。这样的烷基的实例包括乙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基。优选乙基、异丙基及正丁基。只要多糖有旋光性，那么就无特别限制而可以是任何一种天然多糖、天然产物变性的多糖、合成多糖及寡糖。多糖的具体实例包括在α-1，4-葡聚糖(直链淀粉、淀粉或糖原)；β-1，4-葡聚糖(纤维素)；α-1，6-葡聚糖(右旋糖酐)；β-1，3-葡聚糖(凝胶多糖、裂殖菌素(schizophyllan)等)；α-1，3-葡聚糖；β-1，2-葡聚糖(冠瘿多糖(Crown Gall polysaccharide))；α-1，6-甘露聚糖；β-1，4-甘露聚糖；β-1，2-果聚糖(菊淀粉)；β-2，6-果聚糖(左聚糖)；β-1，4-木聚糖；β-1，3-木聚糖；β-1，4-壳聚糖；β-1，4-N-乙酰壳聚糖(壳多糖)；α-1，3-1，6-葡聚糖(mutan)；茁霉菌糖；琼脂糖；和海藻酸。其中优选纤维素、直链淀粉、β-1，4-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、壳多糖、β-1，4-甘露聚糖、菊淀粉、凝胶多糖等，并且特别优选纤维素及直链淀粉。多糖聚合度的平均数(单糖单元例如一个分子内包含的吡喃糖及呋喃糖的平均数)是5或更多，优选10或更多。另一方面，从便于处理的观点来看，虽然多糖聚合度的平均数无上限，但优选聚合度的数目是2,000或更少，并且特别优选500或更少。寡糖的具体实例包括麦芽糖、麦芽四糖、麦芽戊糖、麦芽己糖、麦芽庚糖、异麦芽糖、erlose、帕拉金糖(palatinose)、麦芽糖醇(maltitol)、麦芽三醇、麦芽四醇、异麦芽酮糖、α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精。在用于本专利技术的多糖衍生物中，氢原子被上文提及的通式(2)或(3)表示的取代基的取代度通常是10至100％，优选30至100％，特别优选80％至100％。从增加对一种旋光异构体的分离作用的观点来看，优选上文提及的取代度在上文提及的范围之内。取代度可根据，例如在上文提及的反应时苯甲酸及其衍生物或异氰酸苯酯的当量对多糖的羟基及氨基的当量进行调整。也可通过在取代基引入之前和之后用元素分析检查元素例如碳、氢及氮的变化获得取代度。上文提及的多糖衍生物中取代基与多糖的连接形式无特别限制。例如，上文提及的多糖衍生物既可以是包括多糖及许多连接于多糖的同一类取代基的多糖衍生物，也可以是包括多糖及许多连接于多糖的不同取代基的多糖衍生物。在上文提及的多糖衍生物中，对多糖的取代基的分布既可是均匀的也可是偏移的。对所有单糖单元而言上文提及的连接于单糖单元的取代基数可以相同或不同。上文提及的连接于单糖单元的取代基的位置既可在单糖单元中特定羟基或氨基的位置，也可无特殊规律。用于本本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通过液相色谱法从包含由以下通式（１）表示的二羟基庚烯酸酯的旋光异构体混合物的溶液中分离旋光性二羟基庚烯酸酯的方法， ＊＊＊ （１） 在通式（１）中Ａｒ表示可具有至少一个取代基及稠环的碳环芳基或杂环芳基，Ｒ↓［１］表示具有１至２０个碳原子的直链或支链烷基、苯基或具有７至１８个碳原子的芳烷基， 在色谱法中使用了包含载体及载体上携带的多糖衍生物的填充材料， 其中多糖的羟基和氨基中的部分或全部氢原子被一个或多个由以下通式（２）表示的取代基取代 ＊＊＊ （２） 其中Ｒ↓［２］表示具有２至８个碳原子的直链或支链烷基， 及由以下通式（３）表示的取代基取代 ＊＊＊ （３） 其中Ｒ↓［２］表示具有２至８个碳原子的直链或支链烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：工藤佳子，橘浩三，村角公一，
申请(专利权)人：大赛璐化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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