取代羧酸制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐：其可用于治疗胰岛素抵抗或高血糖相关的代谢紊乱症。这些化合物包括蛋白酪氨酸磷酸酶（ＰＴＰ－１Ｂ）的抑制剂，其可用于治疗糖尿病和其它ＰＴＢ－１Ｂ介导的疾病。本发明专利技术的化合物也可用于治疗上述疾病的药学组合物和方法中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代羧酸，更具体地，涉及可用于治疗糖尿病的化合物。更具体地，本专利技术涉及能够抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)的化合物，其是胰岛素信号通路的负调节剂，可增强对胰岛素的敏感性。
技术介绍
蛋白酪氨酸磷酸酶是使各种调节过程中的底物脱磷酸的一大类跨膜酶或胞内酶(Fischer等人，1991，Science 253401-406)。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是大约50kd的胞内蛋白质，其大量存在于各种人体组织中(Charbonneau等人，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 865252-5256；Goldstein，1993，Receptor 31-15)。测定哪种蛋白质是PTP-1B的底物具有相当重要的意义。尤其受到关注的一种底物是胰岛素受体。胰岛素与其受体的结合导致胰岛素结构的自体磷酸化。这导致胰岛素受体酪氨酸激酶的活化，其使各种胰岛素受体底物(IRS)蛋白质磷酸化，从而使胰岛素信号进一步扩增到下游，介导胰岛素的各种生物效应。Seely等人，1996，Diabetes 451379-1385(“Seely”)在体外研究了PTP-1B和胰岛素受体的关系。Seely构建了PTP-1B的一种谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合蛋白，其在PTP-1B催化结构域中有一个点突变。尽管没有催化活性，但这种融合蛋白能够与胰岛素受体结合，如其能够使胰岛素受体从纯化的受体制剂中，和从表达胰岛素受体的细胞的细胞裂解物中沉淀出来所证实的那样。Ahmad等人，1995，J.Biol.Chem.27020503-20508利用渗透荷载(osmotic loading)来将PTP-1B中和抗体引入大鼠KRC-7肝癌细胞中。细胞中抗体的存在导致胰岛素激发的DNA合成和磷脂酰基肌醇(phosphatidyinositol)3’激酶活性分别提高42％和38％。在加有抗体的细胞中，胰岛素受体自体磷酸化和胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸化分别提高了2.2和2.0倍。在针对外源肽底物的胰岛素激发的胰岛素受体激酶活性方面，内有抗体的细胞还表现出提高了57％。Kennedy等人，1999，Science 2831544-1548指出，蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-1B是胰岛素信号通路的负调节剂，这意味着该酶的抑制剂有利于2型糖尿病的治疗，这种糖尿病似乎涉及胰岛素信号转导早期过程中的缺陷，而不是胰岛素受体自身的结构缺陷。(J.M.Olefsky，W.T.Garvey，R.R.Henry，D.Brillon，S.Matthai和G.R.Freidenberg，G.R.(1988))。非胰岛素依赖型(II型)糖尿病中的胰岛素抵抗的细胞机制(Am.J.Med.85Suppl.5A，86-105)。增强胰岛素敏感性的药物具有优于使用磺酰脲类的NIDDM传统疗法的一些优点，其不是减轻胰岛素抵抗，而是通过提高胰岛素的分泌来进行补偿。因此，PTP-1B的抑制剂可用于控制或治疗2型糖尿病、改善葡萄糖耐量，并提高需要这种治疗的患者体内的胰岛素敏感性。这些化合物还可用于治疗或控制其它以PTP-1B介导的疾病，例如，治疗癌症、神经退行性疾病和类似疾病。
技术实现思路
从广义上说，本专利技术包括下示式(1)的化合物、含有这些化合物的药学组合物，和在治疗糖尿病中使用这些化合物或组合物的方法。一方面，本专利技术包括式I的化合物 及其药学上可接受的盐，其中，n是0、1、2、3或4；R1是H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基或C3-C6链烯基；R2是苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)NH2、-(C1-C4)烷基-C(O)NH(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-S(O)b-(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-杂环烷基，其中上述杂环烷基任选稠合到苯基环上，并且其中上述杂环烷基部分和/或苯基部分任选被总共1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；其中b是0、1或2；R20、R21、R22和R23独立地选白H、芳基烷氧基、芳基烷基、卤素、烷基、卤代烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NH-芳基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-芳基、-N(C1-C4烷基)SO2芳基，其中上述芳基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、卤代烷基、卤代烷氧基的基团取代；L是-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-NHSO2-、-N(C1-C4烷基)SO2-、O、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-NH-、-(C1-C6烷基)-O-N＝或-N(C1-C4烷基)-，其中上述烷基任选被苯基取代，其中该苯基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L3是一条键、不存在、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-、-C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)N(C1-C4)烷基-；A-环是选自苯基、萘基和芴基的芳基或杂芳基，每个都任选被1、2或3个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q是H、芳基、杂芳基、-杂芳基-烷基、-芳基-杂芳基、芳基-C(O)-芳基、芳基-(C1-C4烷基)-芳基、杂芳基-(C1-C4烷基)-芳基、-杂芳基-芳基，其中上述芳基基团为苯基、萘基或芴基，每个都任选被1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、烷酰基、芳基烷酰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-芳基，其中上述环状基团任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代。式I的化合物与PTP-1B结合。优选地，该相互作用对酶产生抑制。本专利技术还包括可用于制备本专利技术的化合物的中间体。本专利技术还提供了含有式I的化合物或其盐和至少一种药学上可接受的载体、溶剂、佐剂或稀释剂的药学组合物。本专利技术进一步提供了对需要这种治疗的患者的疾病治疗方法，包括施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或含有式I的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物：＊＊＊及其制药用盐，其中，ｎ是０、１、２、３或４；Ｒ↓［１］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基；Ｒ↓［２］是苯基、苯基 （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｓ（Ｏ）↓［ｂ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）羟烷基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－杂环烷基，其中所述杂环烷基基团任选稠合到苯基环上，并且其中所述杂环烷基部分和／或苯基部分任选被总共１、２、３或４个独立地为卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、－ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；　　其中ｂ是０、１或２；Ｒ↓［２０］、Ｒ↓［２１］、Ｒ↓［２２］和Ｒ↓［２３］独立地为Ｈ、芳基烷氧基、芳基烷基、卤素、烷基、卤代烷基、ＯＨ、烷氧基、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］烷基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、ＮＨ－芳基、ＮＨＣ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－芳基、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－芳基、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－芳基、－ＮＨＳＯ↓［２］－芳基或－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）ＳＯ↓［２］芳基，其中上述每个芳基基团均任选被１、２、３或４个独立地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤素、ＯＨ、ＮＯ↓［２］、卤代烷基、卤代烷氧基的基团取代； Ｌ是－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－、－ＮＨＳＯ↓［２］－、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）ＳＯ↓［２］－、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－、－ＳＯ↓［２］－、－ Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MC万赞特，D怀特豪斯，K库姆斯，S胡，
申请(专利权)人：药物研发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]