钾通道抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有可用作治疗心律失常等等的钾通道抑制剂结构的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术广泛地涉及用作钾通道抑制剂的化合物。这种类别的化合物可以用作Kv1.5拮抗剂，用于治疗和预防心律失常等等。心房纤颤(AF)是在临床实践中最常见的持续性心律失常，并且很可能随着人群的老龄化越来越普遍。尽管AF很少致命，但它可以削弱心脏功能并导致并发症例如形成充血性心力衰竭、血栓栓塞或心室纤维性颤动。目前已经开发了适宜的抗心律失常药，用于治疗心室和前房/室上的脉律不齐。恶性的室性心律失常很快会危急生命并需要紧急护理。用于室律不齐的药物疗法包括Ia类(例如普鲁卡因胺，奎尼丁)，Ic类(例如氟卡尼，普罗帕酮)和III类(胺碘酮)药剂，其显著地引起前心律失常的危险。已经显示，这些I类和III类药物可以将AF转化为窦性节律，并预防AF的反复(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)，但引起无法接受的、潜在致命性心室前心律失常的危险，并因此可以增加致死率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol，6520B-29B，1990；Waldo等人，Lancet，3487-12，1996；Torp-Pedersen等人，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。这些观察结果说明了清晰的未满足的医学需要，这种需要要求开发更安全且更有效的药物，用于治疗心房性心律失常。III类抗心律失常药引起APD的选择性延伸，没有心脏传导或收缩性功能的显著降低。批准用于心房纤颤的临床使用的唯一选择性III类药物是多非利特，其通过阻遏IKr来介导抗心律不齐效果，IKr是在人类的心房和心室两者中发现的IK的快速活化组分(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，2022665-2670)。由于IKr阻断剂可以在心房和心室两者中增加APD和耐不应性，不影响传导本身，理论上，它们显示了用于治疗心律不齐例如AF的潜在有效的药剂(Torp-Pedersen，等人，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。然而，这些药剂在迟缓心跳速度方面具有增加前心律失常危险的主要倾向。已经在人类的心房而非心室中具体观测到超快速延迟矫正K+电流IKur。人类心房中的IKur的分子相关物是指定为Kv1.5的钾通道。IKur被认为可以显著地促使人类心房中的再极化。因此，IKur的具体阻断剂，即阻遏Kv1.5的化合物，可以通过延缓人类心房中的再极化来延长不应性，不导致构成致心律不齐的后去极化基础的心室再极化的延迟和在用现行III类药物治疗期间观测到的长期QT综合症，从而克服其它化合物的缺点。已经描述了显现这些性能的Kv1.5阻断剂(Peukert等人，J.Med.Chem.，46486-498，2003；Knobloch等人，Naunyn-Schmedieberg′s Arch.Pharmacol.366482-287，2002；Merck & Co.，Inc.WO0224655，2002)。本专利技术中描述的化合物表示了Kv1.5拮抗剂的新型结构。专利技术概述本专利技术涉及拮抗Kv1.5钾通道的式I化合物 本专利技术的化合物可有效用于治疗和预防心律失常等等。还在本专利技术范围内的是包含式I化合物和药学载体的药学制剂。本公开的详细说明本专利技术包括式I的化合物 或药学可接受的盐，其中A选自1)芳基环，2)杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是碳原子，杂芳基环选自a)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的5元不饱和单环，b)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的6元不饱和单环，和c)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的8、9或10元不饱和双环；3)C1-C10烷基，其中任一稳定的原子独立地是未取代的，或被选自R4的基团取代，4)C3-C10环烷基环，其中任一稳定的环原子独立地是未取代的，或被选自R4的基团取代，和5)具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和杂环，所述芳基、杂芳基、环烷基和饱和杂环是未取代的、被R4单取代的、被独立选自R4的基团二取代的、被独立选自R4的基团三取代的、或被独立选自R4的基团四取代的，其中任一稳定的S或N杂芳基或杂环原子是未取代的或被氧代取代；B是杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是碳原子，其中杂芳基环选自a)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的5元不饱和单环，b)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的6元不饱和单环，和c)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的8、9或10元不饱和双环；所述杂芳基环是未取代的、被R4单取代的、被独立选自R4的基团二取代的、被独立选自R4的基团三取代的、或被独立选自R4的基团四取代的，其中任一稳定的S或N杂芳基环原子是未取代的或被氧代取代；C选自1)芳基环，其中任一稳定的芳基环原子独立地是未取代的或被选自R4的基团取代，2)杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是碳原子，杂芳基环选自a)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的5元不饱和单环，b)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的6元不饱和单环，和c)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的8、9或10元不饱和双环；3)C3-C10环烷基环，其中任一稳定的环原子独立地是未取代的，或被选自R4的基团取代，4)具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和杂环，其中任一稳定的环原子独立地是未取代的或被选自R4的基团取代，5)C1-C10烷基，其中任一稳定的原子独立地是未取代的，或被选自R4的基团取代，6)C(O)R5，7)C(O)OR5，和8)C(O)N(R5)2，其中两个R5基团可以连接形成环，所述芳基、杂芳基、环烷基和饱和杂环是未取代的、被R4单取代的、被独立选自R4的基团二取代的、被独立选自R4的基团三取代的、或被独立选自R4的基团四取代的，其中任一稳定的S或N杂芳基或杂环原子是未取代的或被氧代取代；X选自H，OR5，NR5R5，F，CN，S(O)0-2R5，C(O)OR5，和C(O)N(R5)2；Y选自 13)含氮的杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是氮原子，其中杂芳基环选自a)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的5元不饱和单环，b)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的6元不饱和单环，和c)具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的8、9或10元不饱和双环；所述包含氮的杂芳基环是未取代的、被R4单取代的、被独立选自R4的基团二取代的、被独立选自R4的基团三取代的、或被独立选自R4的基团四取代的，其中任一稳定的S或N杂芳基或杂环原子是未取代的或被氧代取代；G，它每次出现时独立地选自H2和O；Z选自C(R6)2，NR5，NC(O)R5，NC(O)OR5，NC(O)N(R5)2，NS(O)1-2R5，S(O)0-2，-N(R5)C(O)-，-C(R5)＝C(R6)-和O；Ra，在它每次出现时，独立地选自1)氢，2)C1-C6烷基，3)卤素，4)芳基，5)杂环，6)C3-C10环烷基，和7)OR5，所述烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其药学可接受的盐，具有式Ⅰ：＊＊＊Ⅰ或药学可接受的盐，其中：Ａ选自１）芳基环，２）杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是碳原子，杂芳基环选自：ａ）具有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子环原子的５元不饱和单环，ｂ）具有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子环原子的６元不饱和单环，和ｃ）具有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子环原子的８、９或１０元不饱和双环；３）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，其中任一稳定的原子独立地是未取代的，或被选自Ｒ↑［４］的基团取代，４）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基环，其中任一稳定的环原子独立地是未取代的，或被选自Ｒ↑［４］的基团取代，和５）具有１、２或３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子环原子的４－６元饱和杂环，所述芳基、杂芳基、环烷基和饱和杂环是未取代的、被Ｒ↑［４］单取代的、被独立选自Ｒ↑［４］的基团二取代的、被独立选自Ｒ↑［４］的基团三取代的、或被独立选自Ｒ↑［４］的基团四取代的，其中任一稳定的Ｓ或Ｎ杂芳基或杂环原子是未取代的或被氧代取代；Ｂ是杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是碳原子，其中杂芳基环选自ａ）具有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子环原子的５元不饱和单环，ｂ）具有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子环原子的６元不饱和单环，和ｃ）具有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子环原子的８、９或１０元不饱和双环；所述杂芳基环是未取代的、被Ｒ↑［４］单取代的、被独立选自Ｒ↑［４］的基团二取代的、被独立选自Ｒ↑［４］的基团三取代的、或被独立选自Ｒ↑［４］的基团四取代的，其中任一稳定的Ｓ或Ｎ杂芳基环原子是未取代的或被氧代取代；Ｃ选自：１）芳基环，其中任一稳定的芳基环原子独立地是未取代的或被选自Ｒ↑［４］的基团取代，２）杂芳基环，其中与杂芳基环的连结点是碳原子，杂芳基环选自：ａ）具有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子环原子的５元不饱和单环，ｂ）具有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子环原子的６元不饱和单环，和ｃ）具有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子环原子的８、９或１０元不饱和双环；３）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］环烷基环，其中任一稳定的环原子独立地是未取代的，或被选自Ｒ↑［４］的基团取代，４）具有１、２或３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子环原子的４－６元饱和杂环，其中任一稳定的环原子独立地是未取代的或被选自Ｒ↑［４］的基团取代，５）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，其中任一稳定的原...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CJ丁斯莫尔，JM伯格曼，DC贝肖尔，BW特罗特，KK南达，R伊萨克斯，LS佩恩，LA奈尔逊，吴志才，MT比洛多，PJ曼利，AE巴利查，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]