本发明专利技术一般涉及化学合成和纯化领域，更具体涉及合成和纯化某些３，７－二氨基－吩噻嗪－５－嗡化合物（本文称为“二氨基吩噻嗪嗡化合物”）、包括亚甲蓝（ＭＴＣ）（也称为亚甲基蓝）的方法。在一种实施方式中，该方法包括如下顺序的步骤：亚硝基化（ＮＯＳ）；亚硝酰还原（ＮＲ）；硫代磺酸生成（ＴＳＡＦ）；氧化性偶联（ＯＣ）；Ｃｒ（ＶＩ）还原（ＣＲ）；两性离子中间体的分离和纯化（ＩＡＰＯＺＩ）；环闭合（ＲＣ）；氯化物盐生成（ＣＳＦ）；硫化物处理（ＳＴ）、二甲基二硫代氨基甲酸盐处理（ＤＴ）、碳酸盐处理（ＣＴ）、乙二胺四乙酸处理（ＥＤＴＡＴ）之一；有机萃取（ＯＥ）；和重结晶（ＲＸ）。本发明专利技术也涉及所得（高纯度）化合物、包含它们的组合物（例如片剂、胶囊）和它们在灭活病原体的方法和医学治疗与诊断方法等中的用途，例如用于τ蛋白病、阿尔茨海默氏病（ＡＤ）、皮肤癌症、黑素瘤、病毒疾病、细菌疾病或原生动物疾病。其中：每个Ｒ↑［１］和Ｒ↑［９］独立地选自－Ｈ、Ｃ↓［１－４］链烯基和卤代Ｃ↓［１－４］烷基；每个Ｒ↑［３ＮＡ］和Ｒ↑［３ＮＢ］独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基和卤代Ｃ↓［１－４］烷基；每个Ｒ↑［７ＮＡ］和Ｒ↑［７ＮＢ］独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基和卤代Ｃ↓［１－４］烷基；Ｘ是一个或多个阴离子抗衡离子以达到电中性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及化学合成和纯化领域，更具体涉及合成和纯化某些3，7-二氨基-吩噻嗪-5-_化合物(本文称为“二氨基吩噻嗪_化合物”)、包括亚甲蓝(MTC)(也称为亚甲基蓝)的方法。本专利技术也涉及所得(高纯度)化合物、包含它们的组合物(例如片剂、胶囊)和它们在灭活病原体的方法和医学治疗与诊断方法等中的用途，例如用于τ蛋白病(tauopathy)、阿尔茨海默氏病(AD)、皮肤癌症、黑素瘤、病毒疾病、细菌疾病或原生动物疾病。背景除非上下文另有要求，遍及本说明书、包括任意所附的权利要求中的措辞“包含”和变化形式如“包含有”和“包含着”将被理解为隐含包括所规定的整数或步骤或者整数或步骤组，但是不排除任意其他整数或步骤或者整数或步骤组。必须注意，正如说明书和任意所附权利要求中所使用，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指示物，上下文另有明确指令除外。因而例如，对于“药物载体”的称谓包括两种或多种这类载体的混合物，等等。范围经常在本文中表示为从“约”一个特定数值和/或至“约”另一特定数值。在表示这样一种范围时，另一种实施方式包括从一个特定数值和/或至另一个特定数值。与之相似，在利用先行词“约”表示近似的数值时，将被理解为该特定数值构成另一种实施方式。亚甲蓝(MTC)(也称为亚甲基蓝)亚甲蓝(MTC)(也称为亚甲基蓝(MB)、甲基硫堇氯(methylthioninechloride)、四甲基硫堇氯、3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-_氯化物、C.I.碱性蓝9、四甲基硫堇氯、3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪_氯化物、瑞士蓝(Swiss blue)、C.I.52015、C.I.溶剂蓝(Solvent blue)8、苯胺紫和Urolene Blue_)是一种低分子量(319.86)、水溶性、三环有机化合物，具有下式 亚甲蓝(MTC)(也称为亚甲基蓝)也许是最熟知的吩噻嗪染剂和氧化还原指示剂，已经用作生物物理系统的光学探针、纳米孔材料的插层剂、氧化还原介体和用在光电致变色(photoelectrochromic)成像中。例如参见Colour Index(Vol.4，第三版，1971)和Lillie等人，1979和其中引用的参考文献。MTC首先被描述在1877年的一份德国专利中(Badische Anilin-undSoda-Fabrik，1877)。在该专利中，MTC如下合成将二甲基苯胺亚硝基化，随后还原，生成N，N-二甲基-1，4-二氨基苯，随后在硫化氢(H2S)和氯化铁(III)(FeCl3)存在下氧化性偶联。Bernthsen描述了随后关于MTC和其合成方法的研究(参见Bernthsen，1885a，1885b，1889)。Fierz-David和Blangley于1949也描述了从二甲基苯胺合成MTC的方法，如下流程所述。流程1 在步骤(a)中，将二甲基苯胺用亚硝酸盐(NaNO2)在酸(HCl)水溶液中处理，制备亚硝基二甲基苯胺。在步骤(b)中，使用锌粉溶液，在酸(HCl)水溶液中还原亚硝基化合物，生成对-氨基二甲基苯胺。在步骤(c)、(d)和(e)中，在酸水溶液中用另一分子二甲基苯胺氧化对-氨基二甲基苯胺，同时引入硫代磺酸基团；然后使用二氧化锰和硫酸铜使环闭合。更具体地，酸化(H2SO4)对-氨基二甲基苯胺的澄清中性溶液，加入非还原性氯化锌溶液(ZnCl2与Na2Cr2O7)。加入硫代硫酸铝(Al2(S2O3)3)和硫代硫酸钠(Na2S2O3)。加入重铬酸钠(Na2Cr2O7)。将混合物加热，充气。加入二甲基苯胺。加入重铬酸钠(Na2Cr2O7)。将混合物加热，由于Bindschedler Green硫代磺酸盐的生成，颜色变为深绿-蓝色。加入二氧化锰或硫酸铜，将混合物加热，染剂从浓氯化锌溶液中沉淀出来。非常相似的合成方法描述在Colour Index(Vol.4，第三版，1971)，4470页中。Masuya等人1992描述了某些吩噻嗪衍生物和它们的制备方法以及在癌症的光动力疗法和采用化学发光的免疫测定法中的用途。这些化合物借助与如上所讨论的那些相似的途径制备。Leventis等人1997描述了某些MTC类似物的合成方法，其采用吩噻嗪作为原料，并且借助卤化作用、继之以胺化加成所需的3，7-取代基。作者宣称MTC在商业上如下合成在Na2S2O3存在下用Na2Cr2O7氧化N，N-二甲基-对-苯二胺，继之以在N，N-二甲基胺存在下进一步氧化。Marshall和Lewis于1975a描述了通过溶剂萃取和结晶纯化商品MTC和天青B(Azure B)。他们宣称缓冲pH9.5的MTC/天青B混合物水溶液能够用四氯化碳萃取分离。四氯化碳除去天青B，同时在水层中留下MTC。他们进一步宣称浓度0.25N的MTC与盐酸的低温结晶除去金属污染物。不过，其中所报道的有机纯度分析基于薄层色谱，它不适合于量化。而且，硫酸化灰分的微量分析不表明是无金属样品(在1975年优选的技术是原子吸收)。Marshall和Lewis于1975b描述了商品噻嗪染剂中金属污染物的原子吸收分光光度分析。他们报道了38份样品，个体样品的金属浓度在0.02％与25.35％之间不等；所检查的金属是铁、钾、钠和锌。他们也报道了可能存在其他没有分析的金属。铝、铬、锰和铜都牵涉在MTC的合成工艺中，几乎肯定是存在的。重要的是，他们报道了商品MTC样品的金属含量有巨大差异。Lohr等人1975描述了天青B的柱色谱纯化，具体为通过分离分出所需产物，继之以离子交换回氯化物。他们宣称其他阳离子染剂如MTC也能用这种方法纯化。不过，柱色谱不是适合于大规模纯化MTC的方法。Fierz-David等人1949描述了MTC的氯化锌复盐的合成和如下除去锌的方法与碳酸钠螯合，继之以过滤，生成不含锌的亚甲基蓝。不过，作者承认这种技术不能大规模使用，因为收率低。MTC目前用于治疗高铁血红蛋白血症(一种发生于血液不能递送氧至机体需要部位时发生的病症)。MTC也被用作医学染剂(例如在手术之前或期间染色机体的某些部分)；诊断剂(例如作为检测存在于尿液中的某些化合物的指示染剂)；温和的泌尿系抗菌剂；粘膜表面刺激剂；肾结石的治疗和预防剂；和用在黑素瘤的诊断和治疗中。MTC已经用于治疗疟疾，单独(Guttmann & Ehrlich，1891)或者与氯喹组合(Schirmer等人，2003；Rengelhausen等人，2004)。人类疟疾由如下疟原虫属四种原生动物之一所导致恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)或三日疟原虫(P.malariae)。所有这些都是通过被感染的雌按蚊叮咬传播。有时候，传播发生于输血、器官移植、针头共享或者先天从母亲传给胎儿。疟疾导致世界上三至五亿例感染，每年大约一百万例死亡。不过，药物耐受性是主要问题，在恶性疟原虫中最多，该品种是几乎所有疟疾-相关性死亡的原因。目前推荐用于疟疾预防的药物或药物组合包括氯喹/盐酸氯胍、氟甲喹羟哌啶、多西环素和伯胺喹。MTC(名为Virostat，来自Bioenvision Inc.，纽约)已经显示强大的体外杀病毒活性。具体而言，Virostat在实验室本文档来自技高网...
【技术保护点】
合成方法，包括如下顺序的步骤： 氧化性偶联（ＯＣ），其中使用是或者包含Ｃｒ（ＶＩ）的氧化剂将硫代硫酸Ｓ－｛２－（氨基）－３－（可选被取代的）－５－（二取代的氨基）－苯基｝酯４与Ｎ，Ｎ－二取代的－３－可选被取代的－苯胺５氧化性偶联，得到［４－｛２－（硫代硫酸盐）－４－（二取代的氨基）－６－（可选被取代的）－苯基－亚氨基｝－３－（可选被取代的）－亚环己－２，５－二烯基］－Ｎ，Ｎ－二取代的铵６： ＊＊＊ 两性离子中间体的分离和纯化（ＩＡＰＯＺＩ），其中分离和纯化所述［４－｛２－（硫代硫酸盐）－４－（二取代的氨基）－６－（可选被取代的）－苯基－亚氨基｝－３－（可选被取代的）－亚环己－２，５－二烯基］－Ｎ，Ｎ－二取代的铵６； 环闭合（ＲＣ），其中使所述经过分离和纯化的［４－｛２－（硫代硫酸盐）－４－（二取代的氨基）－６－（可选被取代的）－苯基－亚氨基｝－３－（可选被取代的）－亚环己－２，５－二烯基］－Ｎ，Ｎ－二取代的铵６进行环闭合，得到３，７－双（二取代的－氨基）－１，９－（可选被取代的）－吩噻嗪－５－鎓盐７： ＊＊＊ 其中： 每个Ｒ↑［１］和Ｒ↑［９］独立地选自－Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基和卤代Ｃ↓［１－４］烷基； 每个Ｒ↑［３ＮＡ］和Ｒ↑［３ＮＢ］独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基和卤代Ｃ↓［１－４］烷基； 每个Ｒ↑［７ＮＡ］和Ｒ↑［７ＮＢ］独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基和卤代Ｃ↓［１－４］烷基；且Ｘ是一个或多个阴离子抗衡离子以达到电中性。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JMD斯托雷，JP辛克莱，C马沙尔，陈行云，CM维施克，
申请(专利权)人：卫思道制药有限公司，
类型：发明
国别省市：SG[新加坡]
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