制备β-(氟苯基)丙酸酯衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及制备通式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括在醇；铑（Ⅰ）预催化剂；与铑（Ⅰ）预催化剂结合形成催化剂络合物的合适配体；碱；和在合适的溶剂的存在下使通式（Ⅱ）化合物与通式（Ⅲ）的氟化硼类化合物反应；该反应是在温度范围４０－１１０℃内进行。通式（Ⅰ）化合物可用于制备药物活性化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备P-(氟苯基)-丙酸酯衍生物的方法 本专利技术涉及制备非对称卩-(氟苯基)-丙酸酯衍生物的方法，该方法为使氟化的苯基硼酸或酯物类(species )与a，P-不饱和丙烯酸酯在手性铑(I) 催化剂络合物和碱的存在下进行反应。卩-(氟苯基)-丙酸酯衍生物用作制 备药物的中间体。(参见，例如，WO 2004/056773和WO 2005/009959)。 将硼酸和酯(统称为硼物类)经非对称1,4-加成反应加成到a,P-不 饱和酮和a,p-不饱和酸上的方法公开在Synlett. (2002) 1791-4; Org, Lett, (2003) 5 6814; J. Ara. Chem. Soc. (2002) 124 5052-8; J, Org, Chem. (2000)经 595"5; 1 Am, Chrait, Soc, (1998) 5579-80; X Org, Chem. (20(H)纽6852-6; Tetrahedron: Asymmetry (1999) 10 4047-5(5; Jf, Org. CfcsGi. (2001)纽8944-6; WO 2004/056773;和WO 2005/009959中。在所有这些现有技术中都使用了过量的硼物类(2当量或更多，有 时多达10当量)，这是因为在该方法的条件下，硼物类会发生铑-介导 的初级去硼化反应(protodeboronation)。据推断，该初级去硼化反应 的机理为芳基-铑物类(在所述方法中形成)经水分子或醇分子截断并形 成相应的芳烃。或者，人们推断正常的反应中也发生芳基-铑类络合，然 后该物质氧化性地插入到丙烯酸酯衍生物中。在上述方法中采用了固体形式的无机碱，因此该方法中的反应混合 物为非均相的。对氟化硼物类的快速初级去硼化反应问题的研究公开在J.Org. Chem. (2001) ^ 6852-6和Org. Lett. (2003) 2 (5) 681-4中。这是一个很重 要的问题，因为氟化硼物类价格昂贵。本专利技术通过用最多2当量的醇代 替水来克服该问题，从而在所述合成方法中采用较少量的氟化硼物类， 进而减少该方法所用原料的成本。尽管醇也可参与硼物类的降级反应， 但在醇的存在下，降级反应的速度相对于同样量的水存在下的降级反应的速度明显降低。如上所述，上述方法的反应混合物为非均相的。采用醇代替水的另 一个好处是当采用水时，碱块颗粒会因而减少参与到反应中的碱的表面 积，进而产生较小效率的混合体系，这样就明显阻碍了反应进程。当大 规模生产时，这个问题尤为突出。当用醇代替水时，碱会以微细颗粒状态存在(即，不会发生结块)，从而就能保持有效的混合体系。因此， 使用醇会使反应具有可接受的速度，而且使该方法成为反应更剧烈且可 进行大规模操作的反应。因此，本专利技术涉及制备通式(I)化合物的方法其中，R1为N-取代的哌啶-4-基或任选经取代的苯基；R3是d_6烷基: 任选经取代的苯基或任选经取代的苯基(CM烷基)；W为氟；R〒和rS各自 独立地为氩或氟；所述方法包括使通式(II)化合物其中，R4和R^各自独立地为氢，Cw烷基，苯基或苯基(d-4烷基)；或 114和RS连在一起形成环；所述反应在如下物质存在下0.8至1.5摩尔当量的醇；铑(I)预催化剂(pre-catalyst)物类；与铑(I)预催化剂结合形成催化剂络合物的合适配体；碱；和，合适的溶剂；所迷方法是在温度范围40-ll(TC内进行的。另一方面，当R1为任选经取代的苯基时，其为如，任选经卤素取 代的苯基、S(0)2(d-4烷基)、S(0)2(d-4卣代烷基)、S(0)2NH2、 S(0)2NH(CM烷基)、S(0)2N(d-4烷基)2、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、d-4卤代<formula>formula see original document page 5</formula>:口 1 -1.5)摩尔当量的通式(in)的氟化硼物类反应:<formula>formula see original document page 5</formula>烷基、Cm卣代烷氧基、C(0)NH2、 C(0)NH(d—4烷基)、C(0)N(d-4烷基)2、 C02H、 C02(Cm烷基)、NHC(0)(d.4烷基)、NHS(0)2(Cm烷基)、C(0)(d—4 烷基)或C(0)(d.4卣代烷基)。另一方面，当W为任选经取代的苯基时，其为如，经囟素单取代的苯基(如在4位)、S(0)2(d-4烷基)、S(0)2(Cm卣代烷基)、C(0)("4烷 基)或C(0)(d-4卣素烷基)。在另一方面，Ri为4-取代的苯基，其中取代基为S(0)2(Cm烷基) (如S(0)2CH3)。N-取代的哌啶-4-基为如在环氮上具有d-4烷基、S(0)2(d-4烷基)、S(0)2(d.4卣代烷基)、C(O)(Cm烷基)或C(O)(Cm卣代烷基)的哌啶画4画 基。在另一方面，N-取代的哌啶-4-基为如，在环氮上具有S(0)2(d-4烷 基)(如S(0)2CH3)的哌啶-4-基。另一方面，RS是乙基，异丙基或叔丁基。当114和115连在一起形成环时，它们可以形成例如(CR'R")n，其中n 为2,3,4, 5或6;R'和R"独立地为氢或d_4烷基,R'和R"可以在不同的 碳原子上为不同的取代基。这样，当R4和RS连在一起形成环时，由R4 和R5形成的碳链为如CH2-C(ch3)rCH2(新戊基)或C(CH3)2-C(CH3)2 (频哪醇)。另一方面，RS是3-氟；R〗和RS独立地为氢或氟(例如，117是5-氟或 氬,尺8为氢)。另一方面，RA和RS为例如，氢、d-4烷基或连在一起形成(CR'R")n ,其中n是2,3或4;R'和R"各自独立地为氢或Cw烷基，R'和R"可以在 不同的碳原子上为不同的取代基。例如，114和115各自独立地为氢、曱 基或乙基，或，当R"和RS连在一起形成环时，由114和115形成的碳链为 如CH2-C(CH3)2-CH2(新戊基)或C(CH3)rC(CH3)2 (频哪醇)。 另一方面，本专利技术涉及一种方法，其中W是F, RS是H。 另一方面，本专利技术涉及一种方法，其中rS是3-F，I^是5-F, rs是H。 另一方面，本专利技术涉及一种方法，其中R1是N-(S02CH3)哌啶-4-基或4-(S02CH3)苯基。醇为例如Cwo脂肪族直链或支链非环状醇(例如，乙醇、丙醇、异 丙醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇)或Cwo环状醇(例如，环己醇、环丁 醇或环戊醇)。碱为例如碱金属或碱土金属的磷酸盐，碳酸盐或碳酸氬盐，例如碳 酸钠，碳酸钾或;岸酸钾。铑 (I)预催化剂物类为例如，乙酰丙酮双(acetylacetobis ) 铑 (I), 2 或BF4 (其中，COD是环辛二烯)。与铑(I)预催化剂结合形成催化剂络合物的合适配体为例如 (R)-BINAP 、 (R)-tol-BINAP 、 (R)-Digm画BINAP 、 (R)誦u-BINAP 、 (R)-H8-BINAP; {(R)-BINAP为(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-l,r-二萘基; (R)-to本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（Ⅰ）化合物的方法：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中Ｒ↑［１］是Ｎ－取代的哌啶－４－基或任选经取代的苯基；Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１－６］烷基，任选经取代的苯基或任选经取代的苯基（Ｃ↓［１－４］烷基）；Ｒ↑［６］为氟；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地为氢或氟；该方法包括使通式（Ⅱ）所示化合物　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　与１至２（例如１至１．５）摩尔当量的通式（Ⅲ）所示氟化硼物类反应：　　　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　　　其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、苯基或苯基（Ｃ↓［１－４］烷基）；或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］连接起来形成环；　　　　该方法在如下物质的存在下进行：　　　　０．８至１．５摩尔当量的醇；　　　　铑（Ⅰ）预催化剂物类；　　　　与铑（Ⅰ）预催化剂物类连接以形成催化剂络合物的合适配体；　　　　碱；和，　　　　合适的溶剂；　　　　该方法在４０至１１０℃范围的温度下实施。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A威廉斯，I帕特尔，J奥德菲尔德，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]