一种治疗肠道病毒感染的组合物和联合用药方法技术

本发明专利技术提供了一种治疗肠道病毒感染的组合物和联合用药方法，具体地本发明专利技术提供了一种抑制肠道病毒组合物，所述组合物包括第一活性成分和第二活性成分，其中，所述第一活性成分为肠道病毒(如，EV71)的3D蛋白抑制剂；所述第二活性成分为肠道病毒(如，EV71)的衣壳蛋白抑制剂。实验结果表明，此药物组合具有显著的协同作用，而且在被测浓度组合下均未发现增强的细胞毒性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，具体地说，本专利技术涉及一种治疗肠道病毒感染的组合物和联合用药方法。
技术介绍
肠道病毒是带有单股正链RNA的微小核糖核酸病毒科病毒，目前共发现多于100种血清型。多数肠道病毒感染并不引起严重的症状或仅仅引起较轻微的疾病，但在儿童和免疫缺陷人群中通常造成严重后果[1]。肠道病毒属中的肠道病毒71型(EV71)和柯萨奇病毒A16(CVA16)是引起亚太地区婴幼儿手足口病的主要病原体[2]。手足口病的症状通常较轻微如发热、咽痛、腹泻、局部出疹等，但也有些病人会发展成中枢神经系统(CNS)疾病，如无菌性脑膜炎、致死性脑炎甚至死亡[3-5]。而EV71是引起重症手足口病的主要病原体[6]。迄今为止尚无有效针对肠道病毒感染的药物治疗手段，现有的治疗手段仅限于支持性护理、静脉注射免疫球蛋白或利巴韦林[5，7]，因此寻找抗病毒药物迫在眉睫。肠道病毒使用病毒自身的RNA依赖性RNA聚合酶合成基因组，所以在RNA复制过程中，子代RNA很容易发生突变。因此，为了有效地预防或治疗肠道病毒感染，本领域迫切需要开发新型的预防和/或治疗肠道病毒感染的技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗肠道病毒感染的组分和联合用药方法。本专利技术的第一方面，提供了一种抑制肠道病毒组合物，所述组合物包括第一活性成分和第二活性成分，其中，所述第一活性成分为肠道病毒(如，EV71)的3D蛋白抑制剂；所述第二活性成分为肠道病毒(如，EV71)的衣壳蛋白抑制剂。在另一优选例中，所述第一活性成分特异性结合肠道病毒的3D蛋白的第121位氨基酸残基(优选为丝氨酸残基)，其中氨基酸残基编号基于SEQIDNO.1。在另一优选例中，所述第一活性成分包括法匹拉韦、其类似物、或其药学上可接受的盐；所述第二活性成分包括苏拉明、其类似物、或其药学上可接受盐。在另一优选例中，所述法匹拉韦的类似物包括对肠道病毒的作用靶点与法匹拉韦相同的物质。在另一优选例中，所述苏拉明的类似物包括对肠道病毒的作用靶点与苏拉明相同的物质。在另一优选例中，所述肠道病毒选自下组：肠道病毒71型(EV71)、柯萨奇病毒A16(CVA16)、CVB3型、PV1型或EV68型，以及鼻病毒。在另一优选例中，所述第一活性成分和第二活性成分的摩尔比约为10～100：1～20，优选地为10～100：1～10，更更优选地为10～100：1～5。在另一优选例中，所述第一活性成分具有肠道病毒(如，EV71)的3D蛋白抑制活性。在另一优选例中，所述第二活性成分具有肠道病毒(如，EV71)的衣壳蛋白抑制活性。在另一优选例中，所述组合物中还包括药学上可接受的载体或赋形剂。在另一优选例中，所述药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、注射剂、或口服液。在另一优选例中，所述的组合物为单元剂型，每个单元剂型中所述第一活性成分和所述第二活性成分的含量约为日剂量的0.1至1(或0.25-1，或0.5-1)，其中所述日剂量为20-100mg。在另一优选例中，所述的日剂量为25-70mg，如25mg、40mg、50mg。本专利技术的第二方面，提供了如本专利技术第一方面所述的抑制肠道病毒组合物的用途，用于制备预防和/或治疗肠道病毒感染的药物。本专利技术的第三方面，提供了一种预防和/或治疗肠道病毒感染的方法，所述方法包括步骤：给需要的对象施用本专利技术第一方面所述的抑制肠道病毒组合物，从而抑制所述对象体内的肠道病毒。在另一优选例中，所述的对象包括人和非人哺乳动物(如啮齿动物)。在另一优选例中，所述的施用的用量为10-100mg/kg体重，较佳地15-70mg/kg体重，更佳地10-50mg/kg体重，以所述第一活性成分的重量计。本专利技术的第四方面，提供了一种体外非治疗性地抑制肠道病毒生长或者杀灭肠道病毒的方法，包括步骤：在需要处理的场所使用本专利技术的第一方面所述的抑制肠道病毒组合物。本专利技术的第五方面，提供了法匹拉韦、其类似物、或其药学上可接受盐在制备试剂中的用途，所述试剂用于：(I)抑制肠道病毒3D蛋白的合成,和/或(II)特异性结合肠道病毒3D蛋白的第121位氨基酸残基，其中氨基酸残基编号基于SEQIDNO.1。在另一优选例中，所述肠道病毒3D蛋白的第121位氨基酸残基为丝氨酸。在另一优选例中，所述试剂还用于：(III)抑制肠道病毒的复制。在另一优选例中，所述肠道病毒为肠道病毒71型。本专利技术的第六方面，提供了一种复合物，所述复合物如式I所示A-B(I)其中，A为法匹拉韦或其类似物；B为肠道病毒的3D蛋白。在另一优选例中，所述复合物中，A和B的结合位点包括肠道病毒3D蛋白的第121位氨基酸残基，其中氨基酸残基编号基于SEQIDNO.1。本专利技术的第七方面，提供了一种肠道病毒耐药毒株，所述毒株的3D蛋白发生了突变，并且所述突变导致所述肠道病毒产生了耐药性。在另一优选例中，所述突变发生在3D蛋白的第121位氨基酸残基。在另一优选例中，所述3D蛋白的第121位氨基酸残基由丝氨酸残基突变为天冬氨酸残基。在另一优选例中，所述毒株为肠道病毒71型毒株。本专利技术的第八方面，提供了本专利技术第七方面所述的耐药毒株的用途，用于筛选抑制或杀灭肠道病毒的药剂或试剂。本专利技术的第九方面，提供了一种本专利技术所述的肠道病毒耐药毒株的抑制剂，所述抑制剂能抑制或杀灭本专利技术第七方面所述的的耐药毒株。本专利技术的第十方面，提供了一种筛选药物的方法，所述方法包括：将待筛选药物与肠道病毒或者肠道病毒的3D蛋白接触，并检测是否形成式II所述的复合物，A'-B(II)其中，A'为待筛选药物；B为肠道病毒的3D蛋白.在另一优选例中，所述复合物中，A’和B的结合位点包括肠道病毒3D蛋白的第121位氨基酸残基，其中氨基酸残基编号基于SEQIDNO.1在另一优选例中，所述待筛选药物包括法匹拉韦、其类似物、或其药学上可接受盐。本专利技术的第十一方面，提供了一种肠道病毒的抑制剂，所述抑制剂以肠道病毒3D蛋白为靶点，抑制所述肠道病毒的生长或繁殖。在另一优选例中，所述抑制剂以肠道病毒3D蛋白的第121位氨基酸残基为靶点，其中氨基酸残基编号基于SEQIDNO.1。在另一优选例中，所述抑制剂选自法匹拉韦、其类似物、或其药学上可接受盐。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制肠道病毒组合物，其特征在于，所述组合物包括第一活性成分和第二活性成分，其中，所述第一活性成分为肠道病毒(如，EV71)的3D蛋白抑制剂；所述第二活性成分为肠道病毒(如，EV71)的衣壳蛋白抑制剂。

【技术特征摘要】
1.一种抑制肠道病毒组合物，其特征在于，所述组合物包括第一活性成
分和第二活性成分，
其中，所述第一活性成分为肠道病毒(如，EV71)的3D蛋白抑制剂；
所述第二活性成分为肠道病毒(如，EV71)的衣壳蛋白抑制剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分特异性结
合肠道病毒的3D蛋白的第121位氨基酸残基(优选为丝氨酸残基)，其中氨基酸
残基编号基于SEQIDNO.1。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分包括法匹
拉韦、其类似物、或其药学上可接受的盐；和/或
所述第二活性成分包括苏拉明、其类似物、或其药学上可接受盐。
4.如权利要求1所述的抑制肠道病毒组合物的用途，其特征在于，用于制备
预防和/或治疗肠道病毒感染的药物。
5.一种体外非治疗性地抑制肠道病毒生长或者杀灭肠道病毒的方法，包括步
骤：在需要处理的场所使用权利要求1所述的抑制肠道病毒组合物。
6.法匹拉韦、其类似物、或其药学上可接受盐在制备试剂中的用途，所述
试剂用于：
(I)抑制肠道病毒3D蛋白的合成,和/或
(II)特异性结合肠道病毒3D蛋白的第121位氨基酸残基，其中氨基酸残基
编号...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹罡，艾德铭，王一卓，
申请(专利权)人：中国科学院上海巴斯德研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31