一种1,6‑脱水纤维二糖的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种1,6‑脱水纤维二糖的合成方法，属于制药领域，其步骤如下：(1)八乙酰基纤维二糖(I)在溴化氢的醋酸溶液中溴化，合成1‑溴七乙酰基纤维二糖(II)的溶液，(2)不经分离，直接和磺酸钠盐反应，合成七乙酰基纤维二糖磺酸酯(III‑VII)，(3)七乙酰基纤维二糖磺酸酯在氢氧化钠的甲醇溶液中脱乙酰基保护基，合成目标化合物1,6‑脱水纤维二糖(VIII)。本发明专利技术的合成方法替代了文献中利用环境毒性的五氯酚钠(螺消)制备目标化合物的方法，绿色环保，而且原料价格便宜，生产成本更低，经济性好，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药中间体的合成方法，特别涉及一种1,6-脱水纤维二糖的合成方法，属于制药领域，涉及糖类化合物的合成及其在医药领域的应用。
技术介绍
磺达肝癸钠(CAS：114870-03-0)是一种主要用于下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术的合成药物，用来预防静脉血栓栓塞的发生。其起始原料为八乙酰基纤维二糖(也称为八乙酰基纤维素、八醋酸纤维素，CAS：5346-90-7)，是天然纤维(如棉花、纸浆、木质素等)经过醋酸酐和硫酸乙酰化并降解制备而成。在磺达肝癸钠几十步的合成过程中，1,6-脱水纤维二糖是一种重要的中间体，1,6-脱水纤维二糖的结构如下。最早一些合成方法(Karrer；Friese,HelveticaChimicaActa,1931,14,1317；Karrer；Harloff,HelveticaChimicaActa,1933,16,962and966)是从1-三甲氨基七乙酰基纤维二糖碘化物出发，在二甲氧基钡强碱作用下得到水解1,6-脱水纤维二糖，原料合成困难，产率低。文献Tamura,Junichi；Schmidt,R.R.,JournalofCarbohydrateChemistry,1995,14,895–912公开了一种以1,6-脱水葡萄糖2,3-二苄基4-三氟甲磺酸酯或者2,3,4-三苄基6-三苯甲基葡萄糖为原料，在强碱NaH和冠醚中长时间反应，再在氢气氛下Pd/Cr>催化下脱掉苄基保护基得到1,6-脱水纤维二糖，此方法原料合成困难，条件苛刻。2009年公开的文献(Tanaka,Tomonari；Huang,WeiChun；Noguchi,Masato；Kobayashi,Atsushi；Shoda,Shin-ichiro,TetrahedronLetters,2009,50,2154–2157)中记载了以下技术方案：以纤维二糖为原料，用1-氯2,5-二甲基3,4-二氢咪唑盐(DMC)为脱水剂，在三乙胺碱性条件下，可以高产率合成1,6-脱水纤维二糖，此方法脱水剂DMC合成困难，用量大，为原料的6-10倍用量，难以规模化生产。2013年印度RANBAXYLABLTD公司公布的世界专利(WO2013011460A1)中记载的技术方案为：利用八乙酰基纤维二糖(I)和溴化氢醋酸溶液反应，得到七乙酰基纤维二糖溴化物(II)，然后再与五氯酚钠反应，得到七乙酰基纤维二糖五氯酚取代化合物，接着在甲醇/甲醇锂体系中脱保护基五氯酚基，合成出目标化合物1,6-脱水纤维二糖(VIII)。这个过程中，五氯酚钠作为辅助试剂，用量大，摩尔用量为原料1的10倍左右。更为不利的是，五氯酚钠也被称为螺消，对昆虫、软体动物和鱼类都有一定的毒性，而且具有较高的水溶性，易通过水为载体广泛地扩散，不易降解而有蓄积作用，具有较大环境危害性，中国国标(GB11607-89)中规定渔业水质标准中螺消的含量不大于0.01mg/L。因此，开发一种环境友好，原料易得，成本低廉，产率稳定，合成简单的1,6-脱水纤维二糖的合成方法就成为该
急需解决的技术难题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种医药中间体1,6-脱水纤维二糖新的合成方法，该化合物合成简单，原料易得，产率稳定，没有环境毒害的原料使用，适合工业化生产。本专利技术的上述专利技术目的是通过以下技术方案达到的：一种1,6-脱水纤维二糖(VIII)的合成方法，其合成路线如下：其步骤如下：(1)1-溴七乙酰基纤维二糖(II)二氯乙烷溶液的制备在低于20℃温度下，向八乙酰基纤维二糖(I)的二氯乙烷溶液中加入33重量％的溴化氢醋酸溶液，搅拌反应2-6小时后，分液，有机相水洗两次，5重量％的NaHCO3溶液洗涤，再水洗两次，到pH值呈中性，得到1-溴七乙酰基纤维二糖(II)的二氯乙烷溶液；(2)七乙酰基纤维二糖磺酸酯(III-VII)的合成在步骤(1)所得1-溴七乙酰基纤维二糖(II)的二氯乙烷溶液中加入适量丙酮和磺酸钠盐，在55-60℃下反应4-8小时，降温到室温，水洗两次，分液，有机相用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，剩余物用80重量％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得到七乙酰基纤维二糖磺酸酯(III-VII)；(3)1,6-脱水纤维二糖(VIII)的合成将步骤(2)所得七乙酰基纤维二糖磺酸酯(III-VII)和氢氧化钠加入到无水甲醇中，搅拌，60-65℃下反应4-8小时，冷却至室温，减压除去溶剂后，剩余物用水:乙酸乙酯(体积)＝1:1的水和乙酸乙酯的混合物溶解，搅拌，然后用10重量％的盐酸溶液调节pH值到1-3，分液，水相用5重量％NaHCO3调节pH值到7，在80℃以下减压脱水至干，加入甲醇，搅拌，溶解，过滤不溶物，母液蒸出甲醇后，高真空下干燥，得到泡沫状固体粉末，即为目标化合物1,6-脱水纤维二糖(VIII)。优选地，所述步骤(2)所述磺酸钠盐为甲磺酸钠、苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠、对氯苯磺酸钠或对溴苯磺酸钠。优选地，所述步骤(1)中，八乙酰基纤维二糖和溴化氢的摩尔比为1∶1-1∶10。优选地，所述步骤(2)中，八乙酰基纤维二糖和磺酸钠盐的摩尔比为1∶1-1∶3.0。优选地，所述步骤(3)中，七乙酰基纤维二糖磺酸酯(III-VII)和氢氧化钠的摩尔比为1∶1-1∶3.0。有益效果本专利技术的合成路线通过合成七乙酰基纤维二糖磺酸酯，同样可以方便的合成出1,6-脱水纤维二糖(VIII)。本专利技术的方法包含从1-溴七乙酰基纤维二糖(II)和磺酸钠盐(甲磺酸钠、苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠、对氯苯磺酸钠、对溴苯磺酸钠中的一种)反应，合成出新的化合物七乙酰基纤维二糖磺酸酯(III-VII)，这些化合物都可以在氢氧化钠和甲醇的碱性体系中，转化为目标化合物1,6-脱水纤维二糖(VIII)。这种方法原料简单易得，操作方便，使用量少，替代了原来合成路线中的五氯酚钠的使用，从而避免了五氯酚钠的使用和对环境潜在的危害。另一方面，甲磺酸钠和对甲苯磺酸钠等价格低廉，方便获得，降低了目标产物的生产成本。下面通过具体实施方式对本专利技术做进一步说明，但并不意味着对本专利技术保护范围的限制。具体实施方式实施例1：(1)1-溴七乙酰基纤维二糖(II)二氯乙烷溶液的制备在100ml圆底烧瓶中加入含有6.78g(0.01mol)市售的八乙酰基纤维二糖(I)的40ml二氯甲烷溶液，在5℃温度下，向八乙酰基纤维二糖(I)的二氯甲烷溶液中加入市售的33重量％的溴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1,6‑脱水纤维二糖的合成方法，其步骤如下：(1)1‑溴七乙酰基纤维二糖二氯乙烷溶液的制备在低于20℃温度下，向八乙酰基纤维二糖的二氯乙烷溶液中加入33重量％的溴化氢醋酸溶液，搅拌反应2‑6小时后，分液，有机相水洗两次，5重量％的NaHCO3溶液洗涤，再水洗两次，到pH值呈中性，得到1‑溴七乙酰基纤维二糖的二氯乙烷溶液；(2)七乙酰基纤维二糖磺酸酯的合成在步骤(1)所得1‑溴七乙酰基纤维二糖的二氯乙烷溶液中加入适量丙酮和磺酸钠盐，在55‑60℃下反应4‑8小时，降温到室温，水洗两次，分液，有机相用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，剩余物用80重量％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得到七乙酰基纤维二糖磺酸酯；(3)1,6‑脱水纤维二糖的合成将步骤(2)所得七乙酰基纤维二糖磺酸酯和氢氧化钠加入到无水甲醇中，搅拌，60‑65℃下反应4‑8小时，冷却至室温，减压除去溶剂后，剩余物用体积比为水:乙酸乙酯＝1:1的水和乙酸乙酯的混合物溶解，搅拌，然后用10重量％的盐酸溶液调节pH值到1‑3，分液，水相用5重量％NaHCO3调节pH值到7，在80℃以下减压脱水至干，加入甲醇，搅拌，溶解，过滤不溶物，母液蒸出甲醇后，高真空下干燥，得到泡沫状固体粉末，即为目标化合物1,6‑脱水纤维二糖。...

【技术特征摘要】
2016.03.13 CN 20161014318311.一种1,6-脱水纤维二糖的合成方法，其步骤如下：
(1)1-溴七乙酰基纤维二糖二氯乙烷溶液的制备
在低于20℃温度下，向八乙酰基纤维二糖的二氯乙烷溶液中加入33重量％的溴
化氢醋酸溶液，搅拌反应2-6小时后，分液，有机相水洗两次，5重量％的NaHCO3溶液洗涤，再水洗两次，到pH值呈中性，得到1-溴七乙酰基纤维二糖的二氯乙烷
溶液；
(2)七乙酰基纤维二糖磺酸酯的合成
在步骤(1)所得1-溴七乙酰基纤维二糖的二氯乙烷溶液中加入适量丙酮和磺酸
钠盐，在55-60℃下反应4-8小时，降温到室温，水洗两次，分液，有机相用无水硫
酸镁干燥后，减压除去溶剂，剩余物用80重量％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得到
七乙酰基纤维二糖磺酸酯；
(3)1,6-脱水纤维二糖的合成
将步骤(2)所得七乙酰基纤维二糖磺酸酯和氢氧化钠加入到无水甲醇中，搅拌，
60-65℃下反应4-8小时，冷却至室温，减压除去溶剂后，剩余物用体积比为水:乙酸
乙酯＝1:1的水和乙酸乙酯的混合物溶解，搅拌，然后用10重量％的盐酸溶液调节pH
值到1-3，分液...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐凤武，李庆山，董建兰，刘玉玺，张莹雪，
申请(专利权)人：朝阳康泉医化科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21