铜离子响应性的两亲性聚合物和作为抗肿瘤药物和载体的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种铜离子响应性的两亲性聚合物，是由含有8‑羟基喹啉的可聚合单体与含亲水基团的大分子引发剂通过聚合而成的。本发明专利技术还提供了上述聚合物应用。该两亲性聚合物在水中自组装形成胶束结构也可包埋阿霉素形成胶束，在肿瘤内部或者额外添加的铜离子催化下，能快速释放出8‑羟基喹啉铜络合物以及包埋的阿霉素，针对抗药性细胞系有很强的杀伤作用；并且，该前药纳米胶束可以有效利用肿瘤的EPR效应靶向癌症组织，有很强的体内抑瘤性能。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及两亲性药物及其制备领域，具体涉及一种铜离子响应性的两亲性聚合物和作为抗肿瘤药物的应用。
技术介绍
8-羟基喹啉，其分子式为C9H7NO，分子量为145.16，CAS.NO:148-24-3，结构式如下：被广泛用于金属的测定和分离，与许多离子(如Cu2+；Zn2+；Ca2+；Fe3+等)均有络合作用。同时它也是卤化喹啉类抗阿米巴药物的中间体，包括喹碘仿、氯碘喹啉、双碘喹啉等，这类药物通过抑制肠内共生菌而发挥抗阿米巴作用，对阿米巴痢疾有效。SaverioTardito等人(S.Tardito,A.Barilli,I.Bassanetti,M.Tegoni,O.Bussolati,R.Franchi-Gazzola,C.Mucchino,L.Marchio,JMedChem2012,55,10448.)的研究中得出，在与铜离子络合后，8-羟基喹啉强烈地抑制肿瘤细胞的生长，其抑瘤的机制为不依赖于caspase活性的细胞死亡。许多临床使用的药物(如阿霉素、顺铂等)都是通过诱导肿瘤细胞caspase依赖性的凋亡从而产生抑瘤效果，而某些细胞株会积累含有抑制细胞凋亡途径的突变从而获得抗药性，利用8-羟基喹啉铜作用于此类抗药性细胞系，可以提高对抗药性肿瘤的治疗效果。同时，肿瘤组织中的铜元素含量较正常组织中更高，且铜元素在肿瘤中的富集与肿瘤的发展与转移具有正相关性。因此，利用肿瘤内铜元素进行肿瘤的治疗也具有发展潜力。但是，8-羟基喹啉本身代谢速度非常快，其与铜的络合物的毒性很大，怎样高效将其输送到肿瘤部位是其作为抗肿瘤药物的关键。纳米药物具有广阔的应用前景，其可以通过肿瘤的高通透性和滞留效应(即EPR效应)选择性地在癌症组织富集，达到有效杀死癌细胞而减少伤害正常组织的效果。目前，常用的制备纳米药物的方式包括通过脂质体、纳米胶束等对药物进行包埋以及通过键合物连接药物。同时利用两种方式来制备纳米药物可以给输送多种药物提供更简便的选择。
技术实现思路
本专利技术提供了一种铜离子响应性的两亲性聚合物及其制备方法。本专利技术提供了一种铜离子响应性的两亲性聚合物在抗肿瘤中的应用。本专利技术还提供了一种可自组装形成胶束的铜离子响应性的两亲性聚合物在包埋阿霉素后(PEG-PHQMA/DOX)对抗药性肿瘤的治疗。本专利技术利用铜离子催化断裂的化学键连接8-羟基喹啉和可聚合双键，与亲水基团通过可控自由基聚合得到两亲性聚合物(PEG-PHQMA)。该聚合物形成的胶束在游离铜离子的催化作用下可以快速释放出8-羟基喹啉铜络合物，同时造成胶束的破裂，释放出包埋的阿霉素，同时发挥抗癌活性。一种铜离子响应性的两亲性聚合物，是由含有8-羟基喹啉的可聚合单体与含亲水基团的大分子引发剂通过聚合而成的。作为优选，所述8-羟基喹啉上8位的羟基通过可断裂化学键碳酸酯键与甲基丙烯酸羟乙酯的羟基连接而成。作为优选，所述的铜离子响应性的两亲性聚合物为如下式Ⅰ所示结构的化合物：式(I)中，所述的聚乙二醇的链段的分子量为2000-10000；n＝10-300。一种铜离子响应性的两亲性聚合物，所述两亲性聚合物结构如下：上式中，R1为C10～18的长链烷烃；所述的聚乙二醇的链段的分子量为2000-10000，优选为2000-5000；n＝10-300。作为优选，R1为-C12H25。作为进一步优选，所述R1为C12直链烷烃。一种铜离子响应性的两亲性聚合物的制备方法，包括：(a)利用三光气和甲基丙烯酸羟乙酯合成氯甲酸酯为端基的甲基丙烯酸羟乙酯；(b)步骤(a)合成的产物与8-羟基喹啉反应，合成含8-羟基喹啉的可聚合单体；(c)R1SH与二硫化碳和2-溴代异丁酸反应得到含长链硫醇的链转移剂；(d)步骤(c)中合成的含长链硫醇的链转移剂和聚乙二醇单甲醚反应得到大分子链转移剂；(e)步骤(d)合成的大分子链转移剂与步骤(b)中的含8-羟基喹啉的可聚合单体聚合得到所述的铜离子响应性的两亲性聚合物。作为优选，以制备R1为-C12H25的铜离子响应性的两亲性聚合物为例，制备方法具体为：(1)将甲基丙烯酸羟乙酯和三光气在三乙胺的催化作用下，室温搅拌3～5小时，经萃取、洗涤，制得式a所示结构的以氯甲酸酯为端基的甲基丙烯酸羟乙酯；(2)将上述式a所示结构的以氯甲酸为端基的甲基丙烯酸羟乙酯和8-羟基喹啉加入到有机溶剂中反应，反应完成用水洗涤后倒入正己烷中沉淀，分离，得到式b所示结构的含8-羟基喹啉的可聚和单体；(3)将2-溴异丁酸，二硫化碳和十二硫醇在丙酮中常温搅拌过夜，反应完成后经过过滤，洗涤，最后在正己烷中重结晶得到式c所示结构的含十二硫醇的链转移剂；(4)将上述式c所示结构的含十二硫醇的链转移剂和聚乙二醇单甲醚在对甲苯磺酸催化下，在甲苯中回流反应10～15小时，反应完成后在乙酸乙酯中重结晶得到式d所示结构的大分子链转移剂；(5)将上述式b所示结构的含8-羟基喹啉的可聚合单体和式d所示结构的大分子链转移剂在AIBN的引发下，在N，N-二甲基甲酰胺中60～80摄氏度聚合5～8小时，反应完成后在乙醚中沉淀得到式(I)所示结构的铜离子响应性的两亲性聚合物；式a:以氯甲酸酯为端基的甲基丙烯酸羟乙酯式b:含8-羟基喹啉的可聚合单体式c:含十二硫醇的链转移剂式d:大分子链转移剂一种上述铜离子响应性的两亲性聚合物在抗肿瘤中的应用。一种上述铜离子响应性的两亲性聚合物胶束制剂(或称纳米颗粒)。一种上述铜离子响应性的两亲性聚合物胶束制剂的制备方法，包括：(1)将所述两亲性聚合物溶解在有机溶剂中；(2)将两亲性聚合物溶液滴加至去离子水中，形成纳米颗粒；(3)通过水透析法除去多余的有机溶剂。作为优选，所述的有机溶剂包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种。优选四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺。一种如上述任一技术方案所述的铜离子响应性的两亲性聚合物，其胶束可以作为输送羟基喹啉类分子和抗肿瘤药物的载体。一种阿霉素包埋药物，由上述铜离子响应性的两亲性聚合物包埋得到。所述的纳米颗粒平均粒径约为50微米，可溶于注射用水、葡萄糖和生理盐水重制形成PH在5.0-7.0之间的可注射水溶液。一种上述阿霉素包埋药物的制备方法，包括：(1)将阿霉素盐酸盐溶于二甲亚砜，加入三乙胺脱盐；(2)将两亲性聚合物以及脱盐后的阿霉素溶液溶解在有机溶剂中；(3)将混合溶液滴加至去离子水中，形成纳米颗粒；(4)通过水透析法除去多余的有机溶剂。作为优选，所述的有机溶剂包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氧六环中的一种或多种。优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的纳米颗粒平均粒径约为50微米，可溶于注射用水、葡萄糖和生理盐水重制形成PH在5.0-7.0之间的可注射水溶液。本专利技术具有如下有益效果：由于含有8-羟基喹啉的聚合物链段具有很强的疏水性，本专利技术通过引入PEG链段制作出双亲性的聚合物。该双亲性的聚合物在水中自组装形成胶束结构，一方面大大增加8-羟基喹啉在水中的溶解度；另一方面，具有高的载药量，在铜离子的催化作用下，能在细胞中快速释放出8-羟基喹啉铜的络合物以及传统抗癌药物阿霉素；并且，该双亲性聚合物纳米胶束可以更加有效地利用肿瘤的EPR效应靶向癌症组织。细胞实验证明，本专利技术含有8-羟基喹啉的聚合物组成的纳米胶束，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种铜离子响应性的两亲性聚合物，其特征在于，所述两亲性聚合物结构如下：上式中，所述的聚乙二醇的链段的分子量为2000‑10000；n＝10‑300。

【技术特征摘要】
1.一种铜离子响应性的两亲性聚合物，其特征在于，所述两亲性聚合物结构如下：上式中，所述的聚乙二醇的链段的分子量为2000-10000；n＝10-300。2.一种权利要求1所述的铜离子响...

【专利技术属性】
技术研发人员：申有青，周永存，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33