可注射异质植入物及其使用方法技术

本文公开了特别适用于软组织缺损扩增的可注射异质植入物组合物。组合物包含微粒，如聚甲基丙烯酸甲酯颗粒，和作为悬浮剂的胶原蛋白，其中胶原蛋白含有与高分子量胶原蛋白相比降低的量的低分子量明胶。通过控制组合物中的胶原蛋白的分子量，可以改善异质植入物组合物的可注射性、稳定性和抗原性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及可注射异质植入物和填充缺损如面部缺损的方法。
技术介绍
在包括从损伤恢复和用于美容或支撑目的在内的许多情况下，可以采用软组织例如皮肤的扩增(增补，augment)。例如，随着正常老化，皮肤可能会变得松弛或可能形成皱褶，包括，例如，鼻唇沟、皱纹、凹陷和缺损。软组织扩增可以用于修正缺损如皱褶和纹线，以及用于抵消老化的影响。永久地和无副作用地使皮肤的不平整变平是期望的。通过使用如胶原蛋白、硅酮、聚乳酸、聚乙烯、聚四氟乙烯和水凝胶类聚合物组合物的这些材料来实现软组织扩增。取决于用途，这些材料可以处于多种形式；例如，它们可以处于浓溶液、凝胶或悬浮液的形式，并用作植入物或用于递送植入物的载体。用于软组织扩增的理想材料应是足够耐久的并保持在适当的位置而不应该从植入位置移动。可注射真皮填充物作为用于降低皮肤缺损外观的无创介入物是特别期望的。可注射真皮填充物提升比周围皮肤更低或更深的皮肤缺损中的皮肤，使得该缺损填充到与周围皮肤相同的水平，降低缺损的可见性。美国专利第534,4452号描述了生物相容的并基本上无副作用地永久地保持于注射部位的异质植入物。该植入物组合物包含具有光滑表面并不含角和棱的固体颗粒，如粉末形式的生物相容固体，特别是微粒形式的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)颗粒。在某些方面中，植入物组合物包含生理上可接受的悬浮剂或载体如生物可降解的明胶、水和/或醇。这种皮肤填充剂作为可商购获得。尽管美国专利第5,344,452号的组合物非常适合于它们的预期目的，期望设计具有改进的物理性能如可注射性和存储稳定性的植入物组合物。
技术实现思路
在一个方面中，异质植入物组合物包含悬浮于水性悬浮剂中的具有约5至约400μm直径的微粒，其中水性悬浮剂包含变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白(atelocollagen)，其中变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白具有少于总重量10wt％的重均分子量(Mw)100,000道尔顿或更小的组分和多于70wt％的重均分子量100kDa至258kD的组分，并且其中表示为Mw/Mn的变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白的多分散性为1.0至1.6，其中Mw是重均分子量而Mn是数均分子量。在另一个方面中，扩增软组织缺损的方法包括将异质植入物组合物注射于软组织缺损附近，其中异质植入物组合物包含变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白，其中变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白具有少于总重量10wt％的重均分子量(Mw)100,000道尔顿或更小的组分和多于70wt％的重均分子量100kDa至258kD的组分，并且其中表示为Mw/Mn的变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白的多分散性为1.0至1.6，其中Mw是重均分子量而Mn是数均分子量。在进一步的方面中，改善可注射异质植入物组合物的可注射性的方法包括形成可注射异质植入物组合物，其包含悬浮于水性悬浮剂中的具有约5至约400μm的直径的微粒，其中水性悬浮剂含有变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白，其中变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白具有少于总重量10wt％的重均分子量(Mw)100,000道尔顿或更小的组分和多于70wt％的重均分子量100kDa至258kD的组分，并且其中表示为Mw/Mn的变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白的多分散性为1.0至1.6，其中Mw是重均分子量而Mn是数均分子量。具体实施方式此处记载了特别适用于软组织缺损扩增的可注射异质植入物组合物。在一个方面中，该组合物包含胶原蛋白。在具体的方面中，组合物包含微粒，如聚甲基丙烯酸甲酯颗粒，和包含胶原蛋白的悬浮剂，其中胶原蛋白含有与高分子量胶原蛋白相比降低的量的低分子量明胶。具体地，微粒悬浮于水性悬浮剂(其是水性胶原蛋白溶液)中。在一个实施方式中，异质植入物组合物包含悬浮于包含变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白的水性悬浮剂中的具有约5至约400μm的直径的微粒，其中变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白具有少于总胶原蛋白重量40wt％的重均分子量(Mw)100,000道尔顿或更小的组分。在具体的方面中，变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白具有少于总重量10wt％的重均分子量(Mw)100,000道尔顿或更小的组分和多于70wt％的重均分子量100kDa至258kD的组分，并且其中表示为Mw/Mn的变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白的多分散性为1.0至1.6，其中Mw是重均分子量而Mn是数均分子量。在一个方面中，变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白具有60wt％或更多、具体地60wt％至100wt％的重均分子量100kDa至258kDa的组分。可选地，表示为Mw/Mn的变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白的多分散性为1.0至1.6，其中Mw是重均分子量而Mn是数均分子量。出乎意料地发现，当胶原蛋白含有大部分的低分子量明胶(例如，小于100kDa或甚至更小)，和/或高分子量聚结体时，得到的植入物组合物可以具有降低的凝胶强度以及降低的储存稳定性。另外，如美国专利第5,344,452号的
技术介绍
中所述，胶原蛋白的低分子量明胶组分带来在组合物的注射方面的困难。降低胶原蛋白的低分子量组分的量也预期会降低对异质植入物组合物在注射到人受试者中时可能发生的免疫反应。不受理论所束缚，据信如本文所述的，例如具有60wt％或更多的重均分子量为100kDa或更大的组分的变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白允许获得改善的水结合(water junction)形成和随后的在先前未实现的用于异质植入物的改善的物理性能。改善的性能可以包括，但不限于，宽范围的温度稳定性、恒定的流动流变特性、优异的微粒悬浮性能和在容纳小瓶和/或注射器类的递送工具中储存期间维持的均匀的微粒分布。在某些方面中，变性的缺端胶原蛋白具有少于总胶原蛋白重量40wt％的重均分子量(Mw)小于80kDa、小于60kDa、小于40kDa或小于20kDa的组分。在另一个方面中，变性的缺端胶原蛋白具有多于总重量60％的重均分子量(Mw)大于120kDa、150kDa、160kDa、175kDa、180kDa或200kDa的组分。在更进一步的方面中，变性的缺端胶原蛋白具有少于总胶原蛋白重量30wt％、25wt％、20wt％、15wt％、10wt％或5wt％的重均分子量(Mw)小于100kDa的组分。在又进一步的方面中，变性的缺端胶原蛋白具有60wt％或更多、70wt％或更多、75wt％或更多、80wt％或更多、85wt％或更多、90wt％或更多或95wt％或更多的重均分子量100kDa至258kDa的组分。在一个方面中，变性的缺端胶原蛋白制备自牛或猪胶原蛋白。如本文中使用的，术语微粒是指具有基本光滑的表面并且没有角、棱等的小颗粒。换言之，颗粒在它们的表面上并不具有如在角和棱上发现的尖锐转折。此外，颗粒不具有峰或锥形凸起。在一个方面中，表面不含有孔隙。由于光滑和平滑化的表面结构，当微粒注入到软组织中时无细胞和其他组织结构受到破坏。另外，引起组织反应、随后是感染的危险被最小化。在一个方面中，微粒是动态平衡的固体颗粒，并且具体是具有椭圆或球形形状的颗粒。此外，如果基本上所有颗粒都具有光滑或平滑化的表面，则可以使用不同几何形状的固体颗粒。微粒具有约5至约400μm、具体约10至约200μm、更具体约1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种异质植入物组合物，包含具有约5至约400μm的直径的微粒，悬浮在水性悬浮剂中，其中，所述水性悬浮剂包含变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白，其中所述变性的缺端胶原蛋白具有少于总重量10wt％的重均分子量(Mw)100,000道尔顿或更小的组分和多于70wt％的重均分子量100kDa至258kDa的组分，其中，表示为Mw/Mn的所述变性的缺端胶原蛋白的多分散性为1.0至1.6，其中Mw是重均分子量而Mn是数均分子量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.14 US 14/211,994;2014.03.27 US 14/227,3651.一种异质植入物组合物，包含具有约5至约400μm的直径的微粒，悬浮在水性悬浮剂中，其中，所述水性悬浮剂包含变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白，其中所述变性的缺端胶原蛋白具有少于总重量10wt％的重均分子量(Mw)100,000道尔顿或更小的组分和多于70wt％的重均分子量100kDa至258kDa的组分，其中，表示为Mw/Mn的所述变性的缺端胶原蛋白的多分散性为1.0至1.6，其中Mw是重均分子量而Mn是数均分子量。2.根据权利要求1所述的异质植入物组合物，其中，所述变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白是由牛或猪胶原蛋白制备的。3.根据权利要求1所述的异质植入物组合物，其中，所述水性悬浮剂的pH为6.0至8.0，并且所述水性悬浮剂中的变性的I型胶原蛋白或缺端胶原蛋白的浓度为0.5wt％至15wt％。4.根据权利要求1所述的异质植入物组合物，其中，所述微粒具有约10至约200μm的直径。5.根据权利要求1所述的异质植入物组合物，其中，所述微粒包含含有甲基丙烯酸酯单体的聚合物或共聚物。6.根据权利要求5所述的异质植入物组合物，其中，所述聚合物或共聚物是聚甲基丙烯酸甲酯。7.根据权利要求1所述的异质植入物组合物，其中，所述组合物是通过20至30号针可注射的。8.根据权利要求1所述的异质植入物组合物，进一步包含麻醉剂。9.根据权利要求1所述的异质植入物组合物，其中，所述异质植入物组合物在20-25℃的温度下稳定至少30天。10.根据权利要求1所述的异质植入物组合物，其中，所述异质植入物组合物在室温下稳定72小时。11.一种扩增软组织缺损的方法，包括在所述软组织缺...

【专利技术属性】
技术研发人员：路易斯·马西，
申请(专利权)人：苏尼瓦医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US