用类单萜治疗脱发的方法技术

本申请通常涉及包含为毛囊或其部分中的FGF‑5‑依赖性信号传导的有效抑制剂的类单萜化合物的外用制剂，这类外用制剂的制造，以及它们在诸如罹患脱发或有产生脱发的倾向性的受试者中减少、延缓或预防由毛囊中的FGF‑5信号传导引起的终毛脱落中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请数据本申请要求2013年12月12日提交的澳大利亚临时申请No.2013904859的优先权，该临时申请的全部内容以全文引用的方式并入本文。专利
本申请涉及毛发脱落和/或毛发生长领域，如用于预防或治疗毛发脱落或者促进或增强毛发生长的化妆品的生产和用途，以及用于脱发治疗的药物的生产和用途。专利技术背景毛发及毛发发育毛发对于我们的身体形象来说是不可或缺的，并且可对我们的自尊和自信产生深远的影响。改变毛发脱落和/或毛发稀疏的影响的外观可对个人的心理健康和生活质量产生显著的影响。就此而言，脱发(并且特别是雄激素性脱发)是许多患者自尊性低和焦虑的源头。毛发是常用于辨识的人外观的重要方面，并且是体态吸引力的一个决定因素。在西方和亚洲文化中，大量浓密的毛发都象征着健康、少壮和阳刚。因此，一个人毛发脱落可能会减少身体形象满意度并对自尊产生不利影响，例如Cash TF，British Journal of Dermatology，141：398-405，1999。患有毛发脱落的那些人经常遭遇尴尬，并且害怕被人耻笑，因为他们看起来与众不同。在一些受试者中，脱发可导致抑郁症。这些因素，加之社会上主流看中青春少壮，都只是起到强化毛发丰富价值的作用，因此促进毛发生长、替代毛发或使毛发外观更完整的产品和服务激增。非人类哺乳动物的毛发通常被称为“皮毛”。除另有特别说明或者上下文另有要求外，如本文所用的术语“毛发”应被理解为包括“皮毛”。除上下文另有要求外，还应将术语“毛发”理解为包括哺乳动物身体的任何部位上的毛发，包括眼眉、眼睑边缘、腋窝和鼻孔内部。因此，毛发可包括头发、眼眉毛、眼睫、纤毛或其它体毛。每根毛发包括两个结构：轴干和囊。毛干的主要组分是角蛋白。毛干含有三层角蛋白，然而内层(即，髓质)可能会不存在。中间层(即，皮质)构成毛干的大部分。外层(即，角质层)由以重叠结构紧密堆积的鳞片形成。色素细胞遍布皮质和髓质分布，给毛发予其特有的颜色。囊含有若干层。在囊的基部是被称为乳突的突出部，其含有供养细胞的毛细血管或微小血管。毛发有生命的部分即围绕被称为球状物的乳突的区域，是仅有的由毛细血管供养的部分。球状物中的细胞每23至72小时发生分裂，快于体内的任何其它细胞。囊由内根鞘和外根鞘所包裹。这两个鞘保护并塑造生长的毛干。内根鞘跟随毛干并止于产生皮脂的皮脂(油)腺的开口的下方，且有时止于顶泌(气味)腺的开口的下方。外根鞘一直向上延续至皮脂腺。竖毛肌在皮脂腺下方附着至外鞘周围的纤维层。当此肌肉收缩时，其使毛发竖立起来。人类皮肤包括两种类型的毛发：毫毛和终毛。毫毛是短细的“桃绒毛”状体毛。其是非常柔软、通常暗淡并且短的毛发，在两种性别的人体的大多数部位上生长。毫毛的长度通常不到两厘米，并且从其中生长毫毛的囊不连接至皮脂腺。在具有较少的终毛掩盖它的人群(如妇女和儿童)中最容易观察到它。其也见于前期的青少年和显示出男性型秃发的男性中。终毛或“雄激素性”毛发是发育成的毛发，其通常比毫毛更长、更粗、更浓密且更暗。终毛生长的阶段也比毫毛更明显，因为通常生长期阶段更长。终毛具有相关的皮脂腺。在青春期，一些毫毛可发育成终毛。在其它情况下，如男性型秃发，终毛可恢复到毫毛样状态。哺乳动物中的毛发生长周期由三个顺序的阶段组成：生长期、退化期和静止期。生长期是周期的活跃生长阶段，在此时期毛发根部中的细胞快速分裂，囊生长，发生毛发合成并且皮肤厚度增加。生长期可进一步分成六个短的子阶段，即生长期I-VI。在生长期阶段期间，毛发深深地扎根进入皮下脂肪，因此不能很容易地被拔出来。随着新毛发被合成出来，杵状毛被沿囊向上推，并最终从皮肤中出来。在此活跃生长阶段期间，毛发以每28天约1cm的速度生长。头皮毛发在此生长的活跃阶段停留大约2-6年。毛发生长难以超过一定长度的人类受试者可能具有缩短的生长期阶段，而有能力快速生长出较长毛发的受试者可能是具有较长的生长期阶段。在人类中，与头部或头皮毛发相比，手臂、腿、眼睫和眼眉上的毛发通常具有短生长期。退化期阶段是过渡阶段，在人类中持续约2-3周，在此期间生长停止，从而形成“杵状”毛，囊退化并且皮肤厚度减小。静止期是毛发生长周期的最后阶段，在此期间囊和皮肤均停止变化，对于头皮毛发持续约100天，而对于其它体毛则长得多。在静止期期间，毛囊停止变化，杵状毛形成，并且与处于生长期的毛发相比，处于静止期的毛发在皮肤中位置较高，并且可以更容易地被拔出来。静止期毛发的根部包含可见的固体状硬干且是白色的物质。处于静止期阶段的毛发掉落是正常的，且在静止期每天从正常的人类头皮中要掉落多达75根毛发。然而，毛发通常以类似于它们掉落的速度在替换，因为每天大致相同数量的囊进入生长期阶段。在任意给定的时间，正常头皮中大约80％至90％的囊处于生长期阶段，约1％至3％处于退化期阶段，即经历退化，并且约5％至10％处于静止期阶段。已知通过各种介质来调节毛发生长周期，包括成纤维细胞生长因子(FGF)家族的若干成员。FGF基因家族的22个已知成员中，FGF-1、FGF-2、FGF-5、FGF-7、FGF-13、FGF-18和FGF-22在毛囊的上皮中被表达，并且被认为参与毛发生长周期。例如，据报道FGF-1、FGF-2和FGF-7参与毛囊中的细胞增殖，并且已提出在毛发生长产品中使用这些分子的激动剂。毛发脱落和/或毛发生长减少的病状如本文所用，术语“脱发”是指一种医学病状或病理，其中由于更换掉落毛发的能力下降，或者因为医学病状或病理导致毛发掉落增多，且其没有伴随或后续的更换，例如毛发生长脆、毛发生长稀、毛发生长短、毛发生长少、脱发或毛发脱色，而发生毛发脱落或毛发稀疏。例如，毛发周期可能会变得不受控制，从而导致毛发脱落加速，这可能是暂时性的或永久性的。脱发可能有各种原因，包括雄激素性脱发(也称为男性或女性型毛发脱落)、急性脱发和簇状脱发，包括全秃和普秃。雄激素性脱发是最常见形式的脱发。雄激素性脱发是影响例如白种人或亚裔的男性和女性的遗传性毛发脱落病状。雄激素性脱发的特征是毛发量的渐进性减少，或者甚至秃头。不治疗的话，雄激素性脱发患者的毛发数在发病后将以每年大约5％的速度减少，例如Ellis等人，Expert Reviews in Molecular Medicine，4：1-11，2002。雄激素性脱发如此常见，据报道影响到总人口的多达70％，估计30％的男性在30岁时开始出现雄激素性脱发，并且50％的男性在50岁时受到影响。实际上，据报道不到15％的男性人口在70岁时很少或没有秃发，例如Sinclair R，JMHG，1(4)：319-327，2004；Lee和Lee，Ann.Dermatol.，24(3)：243-252，2012。据报道多达10％的绝经前妇女显示出雄激素性脱发的一些迹象(也称为女性型毛发脱落)，并且随着进入更年期，妇女中雄激素性脱发的发病率增加。比如，年龄在65岁或以上的妇女中多达50-75％受到或将受到雄激素性脱发的影响，例如Norwood OT，Dermatol Surg.，27(1)：53-4，2001。尽管在个体之间雄激素性脱发的发病和体征表现有相当显著的不同，但至少在男性中，认为其发病开始于青春期后，这时有足够的循本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种外用制剂，其包含分离的C10‑类单萜或其分离的对映体或其与羧酸的分离的酯，其中所述C10‑类单萜或对映体或酯的量足以减少毛囊细胞中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)‑依赖性信号传导，且其中所述C10‑类单萜具有式(I)：其中：R1是氢、羟基或氧；R2不存在或是氢或羟基；R3是CH3；X是CH3或CH2OH，或者X是CH2CH2或CHOHCH2，且X和Y一起形成6元环内的单键；当X是CH3或CH2OH时，Y是CH2，或者当X是CH2CH2或CHOHCH2时，Y是CH或COH；且Z是饱和或不饱和的C2‑C5烷基或烷基酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.12 AU 20139048591.一种外用制剂，其包含分离的C10-类单萜或其分离的对映体或其与羧酸的分离的酯，其中所述C10-类单萜或对映体或酯的量足以减少毛囊细胞中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)-依赖性信号传导，且其中所述C10-类单萜具有式(I)：其中：R1是氢、羟基或氧；R2不存在或是氢或羟基；R3是CH3；X是CH3或CH2OH，或者X是CH2CH2或CHOHCH2，且X和Y一起形成6元环内的单键；当X是CH3或CH2OH时，Y是CH2，或者当X是CH2CH2或CHOHCH2时，Y是CH或COH；且Z是饱和或不饱和的C2-C5烷基或烷基酯。2.根据权利要求1所述的外用制剂，其中所述C10-类单萜选自由以下组成的组：3-甲基-6-(丙烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)；1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)；2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙醇(α-萜品醇)；2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇(香芹醇)；6-异丙基-3-甲基-2-环己烯-1-酮(3-薄荷烯酮)；和3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)。3.根据权利要求2所述的外用制剂，其中所述C10-类单萜是3-甲基-6-(丙烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)或1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)。4.根据权利要求1所述的外用制剂，其包含所述C10-类单萜的羧酸单酯。5.根据权利要求4所述的外用制剂，其中所述羧酸单酯是与选自乙酸、丙酸和甲酸的羧酸的单酯。6.根据权利要求2或5所述的外用制剂，其中所述C10-类单萜羧酸酯选自由以下组成的组：(2E)-乙酸3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基酯(乙酸香叶酯)；乙酸3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-基酯(乙酸里哪酯)；乙酸2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-2-丙烷基酯(乙酸萜品酯)；和乙酸5-异丙烯基-2-甲基-2-环己烯-1-基酯(乙酸香芹酯)。7.根据权利要求1所述的外用制剂，其包含所述C10-类单萜的分离的对映体。8.根据权利要求7所述的外用制剂，其中所述分离的对映体选自由以下组成的组：(R)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(-)-萜品烯-4-醇]；(1S)-1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇[(+)-萜品烯-4-醇]；2-[(1R)-4-甲基环己-3-烯-1-基]丙-2-醇[(+)-α-萜品醇]；(6R)-3-甲基-6-(丙烷-2-基)环己-2-烯-1-酮[(-)-胡椒酮]；(6S)-3-甲基-6-(丙烷-2-基)环己-2-烯-1-酮[(+)-胡椒酮]；(3S)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(+)-芳樟醇]；(3R)-3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇[(-)-芳樟醇]；(1R，５R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-顺式-香芹醇]；(1S，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-顺式-香芹醇]；(1R，5S)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(+)-反式-香芹醇]；和(1S，5R)-2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇[(-)-反式-香芹醇]。9.一种外用制剂，其包含分离的1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)或其分离的对映体或羧酸酯，其中所述萜品烯-4-醇或其对映体或酯的量足以减少毛囊细胞中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)-依赖性信号传导。10.一种外用制剂，其包含分离的3-甲基-6-(丙烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮)或其分离的对映体或羧酸酯，其中所述胡椒酮或其对映体或酯的量足以减少毛囊细胞中的成纤维细胞生长因子5(FGF5)-依赖性信号传导。11.根据权利要求9或10所述的外用制剂，其中所述制剂包含(i)分离的1-异丙基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(萜品烯-4-醇)或其分离的对映体，和(ii)分离的3-甲基-6-(丙烷-2-基)环己-2-烯-1-酮(胡椒酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：山本昌邦，行方昌人，山内幸一，松本竹男，D·R·琼斯，M·哈拉斯，
申请(专利权)人：赛尔米德有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU