玻玛西尼A晶型、B晶型、C晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种式(I)的玻玛西尼的A晶型、B晶型和C晶型其中A晶型的XRPD图谱在2θ＝4.62，11.20，13.10，13.68，15.62，17.14，17.98，18.86，21.34，22.18，22.86，23.78，26.26，29.98处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明专利技术所述的玻玛西尼A晶型、B晶型和C晶型，其稳定性优于现有的玻玛西尼晶型Ⅰ，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为JAK抑制剂的玻玛西尼的多晶型，具体地，涉及玻玛西尼A晶型、B晶型、C晶型及其制备方法。
技术介绍
高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D组合，是细胞周期的G1(生长)和S(DNA复制)期之间限制点R转变的重要调节器。CDK4/6通过视网膜母细胞瘤蛋白质(pRb)的磷酸化来发挥作用，一旦磷酸化，pRb会失去抑制基因加速进入S期进行转录的作用。反过来，通过内源性蛋白调节剂p16或者通过小分子抑制剂特异性抑制CDK4/6激酶活性导致磷酸化的pRb以及细胞停止在G1限制点。作为调节G1限制点的主要机制，被这些激酶调节的通路在广谱的人肿瘤中被改变，从而抑制这些肿瘤中的CDK4/6，通过阻止细胞分裂而具有治疗益处。玻玛西尼(Bemaciclib)，化学名称为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺，如式(I)所示，是一种新型的蛋白激酶抑制剂。玻玛西尼可用于治疗JAK参与的自身免疫疾病、炎性疾病或癌症疾病。在中国专利技术专利申请号CN 200980151778.X(国际专利申请公开号WO 2010/075074)中，公开了该化合物及其衍生物，本专利技术中称为“玻玛西尼”。在上述专利中，提出了玻玛西尼两种晶型：晶型Ⅰ(以下称为“玻玛西尼晶型Ⅰ”或者“晶型Ⅰ”)和晶型Ⅲ，但是并未对此两种晶型的稳定性、实验的可操作性进行深入研究。本实验发现，晶型Ⅰ的稳定性较差，在高湿环境下易吸潮，而在高温光照条件下容易发生转晶而变为无定形。众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的玻玛西尼的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本专利技术研制的玻玛西尼的新晶型——晶型A、晶型B和晶型C稳定性均优于已有晶型。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是现有的玻玛西尼晶型稳定性有待提高而影响生物利用度的问题，同时希望能够寻求玻玛西尼的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息。为了解决上述技术问题，本专利技术的第一个方面提供了一种玻玛西尼的新晶型，更具体地，为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺的A晶型(以下称为“玻玛西尼A晶型”或者“A晶型”)，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝4.62，11.20，13.10，13.68，15.62，17.14，17.98，18.86，21.34，22.18，22.86，23.78，26.26，29.98处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。根据本专利技术的玻玛西尼A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。本专利技术还提供了一种玻玛西尼A晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)将玻玛西尼加入到第一种有机溶剂中，升温溶解，得到玻玛西尼的溶液；(2)将所述玻玛西尼的溶液加入室温下的第二种有机溶剂中，得到悬浮液；(3)将所述悬浮液过滤，得到滤液，所述滤液在室温下挥发溶剂得到玻玛西尼A晶型固体。在玻玛西尼A晶型的制备方法中，所述第一种有机溶剂优选为甲醇，所述第二种有机溶剂优选为丙酮。在玻玛西尼A晶型的制备方法中，考虑到所述第一种有机溶剂的沸点，所述玻玛西尼的溶液的温度优选为60至75℃。在一些优选的实施方式中，所述温度为70℃。本专利技术的第二个方面提供了一种玻玛西尼的新晶型，更具体地，为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺的B晶型(以下称为“玻玛西尼B晶型”或者“B晶型”)，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝5.98，6.74，10.34，11.88，12.75，13.84，15.28，15.60，18.40，19.16，19.88，20.90，22.14，22.62，25.00，26.02，27.00，28.20处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。根据本专利技术的玻玛西尼B晶型，具有与说明书附图图8基本上相同的XRPD图谱。本专利技术还提供了一种玻玛西尼B晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)将玻玛西尼加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼的悬浮液；(2)将所述玻玛西尼的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼B晶型固体。在玻玛西尼B晶型的制备方法中，所述有机溶剂优选为DMF与水的混合溶剂。在一些优选的实施方式中，所述有机溶剂为DMF与水组成的体积比为1:1的混合溶剂。在玻玛西尼B晶型的制备方法中，优选的是，将所述玻玛西尼的悬浮液在室温下悬浮24h以上。本专利技术的第三个方面提供了一种玻玛西尼的新晶型，更具体地，为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺的C晶型(以下称为“玻玛西尼C晶型”或者“C晶型”)，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝8.78，10.92，12.78，15.68，16.04，16.78，18.52，20.56，21.60，23.28，24.44，26.48，27.38，28.96，29.98处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。根据本专利技术的玻玛西尼C晶型，具有与说明书附图图15基本上相同的XRPD图谱。本专利技术还提供了一种玻玛西尼C晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)将玻玛西尼加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼的悬浮液；(2)将所述玻玛西尼的悬浮液过滤，得到滤液，所述滤液在室温下挥发溶剂得到玻玛西尼C晶型固体。在玻玛西尼C晶型的制备方法中，所述有机溶剂优选为1,2-二氯乙烷与乙酸乙酯的混合溶剂，或者1,2-二氯乙烷与丁酮的混合溶剂。在一些优选的实施方式中，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷与乙酸乙酯或者1,2-二氯乙烷与丁酮组成的体积比为1:1～1:4的混合溶剂。在玻玛西尼C晶型的制备方法中，优选的是，将所述玻玛西尼的悬浮液在室温下悬浮24h以上。应该理解，本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本专利技术方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，并且可以改变本专利技术方法的温度。这些调整的方案也包含在本专利技术的方法中。在本专利技术的上述制备方法中，可以采用任意的玻玛西尼晶型或固体作为原料。从方便获得的角度考虑，优选的原料晶型为现有的玻玛西尼晶型Ⅰ。本专利技术所述的玻玛西尼A晶型、B晶型和C晶型，其稳定性都高于晶型Ⅰ，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。玻玛西尼A晶型、B晶型、C晶型可以在治疗自身免疫疾病、炎性疾病或癌症的药物中应用，并且具有较高的稳定性，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。附图说明图1为本专利技术提供的玻玛西尼A晶型的XRPD图谱。图2为本专利技术提供的玻玛西尼A晶型五天高温稳定性的XRPD图谱。图3为本专利技术提供的玻玛西尼A晶型十天高温稳定性的XRPD图谱。图4为本专利技术提供的玻玛西尼A晶型五天高湿稳定性的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的玻玛西尼的A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝4.62，11.20，13.10，13.68，15.62，17.14，17.98，18.86，21.34，22.18，22.86，23.78，26.26，29.98处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的玻玛西尼的A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝4.62，11.20，13.10，13.68，15.62，17.14，17.98，18.86，21.34，22.18，22.86，23.78，26.26，29.98处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。2.如权利要求1所述的玻玛西尼A晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。3.如权利要求1或2所述的玻玛西尼A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将玻玛西尼加入到第一种有机溶剂中，升温溶解，得到玻玛西尼的溶液；(2)将所述玻玛西尼的溶液加入室温下的第二种有机溶剂中，得到悬浮液；(3)将所述悬浮液过滤，得到滤液，所述滤液在室温下挥发溶剂得到玻玛西尼A晶型固体。4.如权利要求3所述的玻玛西尼A晶型的制备方法，其特征在于，所述第一种有机溶剂为甲醇，所述第二种有机溶剂为丙酮。5.如权利要求3所述的玻玛西尼A晶型的制备方法，其特征在于，所述玻玛西尼的溶液的温度为60至75℃。6.一种式(I)的玻玛西尼的B晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝5.98，6.74，10.34，11.88，12.75，13.84，15.28，15.60，18.40，19.16，19.88，20.90，22.14，22.62，25.00，26.02，27.00，28.20处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。7.如权利要求6所述的玻玛西尼B晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图8基本上相同的XRPD图谱。8.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：任国宾，弋东旭，陈金瑶，
申请(专利权)人：上海宣创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31