用于光动力学治疗的高功率发光二极管制造技术

一种激活用于体内、体表和体外光动力学疗法的光敏剂的方法，所用的光源为高功率发光二极管（ＬＥＤ），所选择的ＬＥＤ波带输出接近光敏剂给定的吸收带。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术概括地说涉及用于光动力学疗法(PDT)的高功率发光二极管(LED)。更具体地说，高功率LED所发出的合适的光波长带的光可用于激活体外、体表或体内光动力疗法的光敏药物。目的是选择地伤害或摧毁靶癌组织或其他不需要的组织和细胞，同时留下健康组织或细胞不受影响。PDT或光动力学疗法已经成为一种治疗某些类型癌症的被承认的方法。S.L.马库斯在“IEEE会议录”(出版中)中对已应用的多个领域作了述评。实际上，给癌症患者全身性地服用诸如PHOTOFRIN(已注册的商标名)porfimer钠或BPD(苯并卟啉衍生物)之类的光敏剂。药物是以这样的方式分布于全身的，即在致病部位药物呈较高浓度。这一过程要花几小时到几天视药物而定。然后，采用合适光源激活组织中的药物。上述方案的一个替换方案是向目标组织，例如牛皮癣病变、病毒感染部位、疣、或葡萄酒色痣局部性给药。在药物被目标部位吸收之后，再一次通过光纤或直接照明将光源对准目标以激活药物。包括PHOTOFRIN＊及其前体血卟啉衍生物、BPD、氯化铝酞菁四磺酸酯、锌酞菁四磺酸酯、原卟啉Ⅸ、红紫素、部花青540、亚甲基蓝、四苯基卟啉磺酸酯、脱镁叶绿〔甲酯一〕酸、一天冬氨酰基二氢卟酚e6在内的几种光敏化合物已在体内试验用作可能的临床光敏药物。这些光敏剂可被500nm至780nm范围的光激活。PDT的作用机理较复杂，不同的光敏剂其激活机理不同。但所有的光敏剂的一个共同特征是它们都是通过吸收光而被激活。为了取得光吸收，光波长必须与合适的光敏剂吸收带相吻合。吸收作用使得能量存积在光敏剂之中，随后启动导致细胞死亡的一系列化学反应。由于能量仅存积在光敏剂所处的部位，因而仅仅光敏剂所处部位的细胞被杀死。细胞死亡的结果取决于所进行的治疗。例如，就诸如PHOTOFRIN＊之类光敏剂而言，所进行的光动力学疗法是用于放射肿瘤的，这种细胞杀死效应看来既引起肿瘤组织的局部破坏，又使提供血给肿瘤的血管局部损伤。正确应用光和光敏剂剂量的最终效果使肿瘤被杀死而不杀死周围的健康组织。为了使癌细胞杀死效果达到最佳，光敏剂应具有较强的吸收带，并且存积在光敏剂的能量应高效地转化为化学反应性。这时概述一个实现这一目的的机理。处于单线基态的光敏剂可通过光子吸收被激发为单态电子激发态。由于它是完全允许的跃迁，因而这种吸收作用将趋向增强。这种激发单态会具有几个纳秒数量级的辐射寿命。激发单态至最低振动能级间的振动驰豫较快(1012s-1)。该激发单态可发出一个光子，经过自旋容许的内部转换到单线基态，经过自旋禁戒的系统间过渡到三重态，反应或将其能量传递给另一分子。经过对电子态的几何条件和能量间隔、电子态的反应能力、可能淬灭剂效率和单态与三重态之间自旋轨道耦合的考虑，选择一种光敏剂使得可有效地产生三重态。然后三重态会通过振动驰豫到最低能量的三重态。如果三重态具有此激发单态低的能量，则三重态将不会进行系统间往回过渡到激发单态。若在单线基态和三重态之间有很大的能隙，则从三重态到基态的系统间过渡特别地慢。因为三重态至单态的辐射跃迁是自旋禁戒的，因而磷光现象并非是主要的损失机理。所以光能是存储在光敏剂亚稳的三重态中。这种三重态有三种主要的减活化作用机理内部转换到单线基态、三重态的反应和三重态的能量转移。若内部转换到基态发生了，则亚稳的三重态能量就转换到单线基态的能量。若基态的振动驰豫较快，则结果是局部发热。这种发热可以靠热效应杀死细胞。若单态能量大于键离解能，则光敏剂的分解会导致基或离子基的形成，这两者均可以启动局部杀死细胞的化学反应。第二种可能性是激发的三重态反应。这些反应的任何一种或两种都会导致细胞死亡。第三机理是能量从激发的三重态转移到一些其他分子，然后它启动了化学反应。通常作为三重态能量受体的分子是氧分子。基态三重态氧和三重态光敏剂经过自旋容许的能量转移产生单线基态光敏剂和激发的单态氧。该单态氧引起氧化反应杀死细胞。单态氧在体内或体外环境中移动的距离受到它在其寿命内能扩散距离的限制。因为单态氧在水中具有5μs的寿命，因而它能移行20μm。因而中毒效应几乎局限于光敏剂的周围。前两种机理导致通常称为第1类的反应，而第三种机理则产生第2类反应。这两类反应的图解示于附图说明图1。若光敏剂分解或反应，则光敏剂被破坏而不能进一步参与消灭细胞。但是，如果由于局部的热量或能量转移杀死细胞的机理是主要的话，那么使光敏剂回到基态，从这它可以再吸收光子。这样，单单一个光敏剂分子可产生大量的单态氧分子。通常认为在PDT治疗中与氧的第2类反应是占主导地位的反应。要使PDT治疗有效，光源必须满足几个要求。它必须发出合适波长或波段的光来激活光敏剂。它应该可会聚进入光纤，用于要求有较高精度的照明几何条件(例如球面或圆柱面)的光动力学疗法，或用于在无法由光源直接照明的区域(例如对肺、食管、膀胱的内诊过程)得以进行的光动力学疗法。另外，它应该有足够高的输出功率来确保在合理时间内向患者释放所需要的光剂量。它还应该有合适的脉冲波或连续波(cw)特性，以使光可有效地与药物相互作用而不损伤健康组织或传输、反射光的光纤。就最后一个要求的情形而言，若光是按一系列脉冲形式发光(例如脉冲激光源)，那么与一单个脉冲相关的高峰值功率就有可能由于各种机制损伤组织或光纤。这些机制包括烧蚀、热效应和声冲击波。同样，若连续波功率太高，那么对组织带的直接损伤可能造成诸如脱水和炭化的后果。在“激光-组织相互作用讨论会的会议录”(SPIE，1202卷，1990)中对这些机制的各个方面作了更为全面的讨论。通常，采用平均激光功率仅仅几瓦的，最大功率是受到工作于正确波长的高功率激光的激光源限制。采用脉冲激光情况下，它们通常是具有低输出能量/注射量(约1mJ)的高脉冲重复率(1kHz或更高)的系统。靶组织上的光照效果是由光的功率密度(强度)来确定的。光动力学疗法典型是采用10-200mW/cm2的功率密度。这些功率密度太低不足以使组织明显地热起来，但足以激活光敏剂，而在足以用于临床治疗的一段较短时间内产生所希望的效果，这段时间典型地说为小于1小时左右。“临床治疗”我们是指患者服用光敏剂药物后送进手术室和向靶组织释放所需光剂量的实际过程。光剂量按下述公式计算，光剂量(J/cm2)＝功率密度(W/cm2)×时间(s)很显然，若需要100J/cm2来激活药物和产生“疗效”，则完成它所需的时间是由光源所能提供的功率密度来确定，例如，若仅可以提供1mW/cm2，就需1000000秒或27小时46分;若可提供150mW/cm2，就只需要11分7秒。就患者的舒适和医师和手术时间来说，显然带来较短治疗时间的高功率密度是人们所希望的。这些功率密度要求也限制激励激光所能治疗的最大面积。可由激光器提供的功率典型地说是在1-4W左右。所能治疗的最大面积即由下式定义，面积(cm2)＝功率(W)÷功率密度(W/cm2)假设采用的是4W时，上式其中面积为27cm2。有些过程需要治疗的面积远大于27cm2。目前只能进行多步治疗，每个治疗步骤是在一新的部位。对于高功率光源仅仅一次治疗就可治疗较大的面积。迄今为止仅仅有诸如氨离子抽运染料激光器、铜蒸气抽运染料激光器、金蒸气激光器、激态基态复合物抽运染料激光器和所谓的KT本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光动力学治疗期间激活患者治疗区域光敏药物的装置，光敏药物具有激活波长吸收带，其特征在于，该装置包括：一组合为在治疗区域有１１０至２００ｍＷ／ｃｍ↑［２］功率密度的发光二极管阵列，各个光电二极管具有２至５ｍＷ的功率输出并输出波长在激活吸收带内的可见光；稳定该阵列功率输出的装置；使所述阵列工作规定治疗时间的装置；在所述时间期间患者暴露于该可见光，光激活光敏药物，以光动力学方式治疗患者。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特D鲍厄，迈克尔DL斯通菲尔德，伊丽莎白M沃特菲尔德，埃德文M坂口，
申请(专利权)人：夸德拉逻辑技术股份有限公司，美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]