Virosaine A的哌嗪基和咪唑基衍生物的组合物在抗病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物及其在制备抗病毒药物上的用途。公开了一种组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明专利技术的组合物具有抗病毒作用，具有开发抗病毒药物的价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
技术介绍
单纯疱疹病毒1型(Herpes simplex virus，HSV-1)和单纯疱疹病毒2型(Herpessimplex virus，HSV-2)属于疱疹科病毒，HSV-1和HSV-2不仅引起口唇或生殖粘膜疱疹，同时也是引起脑炎、肝炎、全身严重感染甚至宫内感染的重要病原。呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus，RSV)主要引起呼吸系统感染，在婴幼儿、老年以及免疫缺陷人群引起严重肺炎，是人类上呼吸道感染的重要病原之一。甲型流感病毒(Influenza A virus，Flu-A)属于正粘科病毒，在人类和其他生物每年都有小范围的流行，引起上呼吸系统感染。大流行时，可引起严重呼吸系统感染，甚者引起肺炎、脑炎甚至死亡。上述三种病毒的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。本专利技术涉及的化合物I是一个2012年发表(Bing-Xin Zhao et al.,2012.Virosaines A and B,Two New Birdcage-Shaped Securinega Alkaloids with anUnprecedented Skeleton from Flueggea virosa.Organic Letters 14(2012)3096–3099)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物，并对该组合物抗病毒活性进行了评价，其具有抗病毒活性。
技术实现思路
本专利技术公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为20％和80％。本专利技术公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。药效学实验表明，本专利技术的组合物具有较好的抗病毒作用。本专利技术的药学上可接受的盐具有同样的药效。组合物的体外实验表明，组合物具有很强的抗HSV-1、HSV-2、RSV和flu A的活性，因此本专利技术的组合物有望被用于制备新型抗病毒药物。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。具体实施方式实施例1化合物Virosaine A的制备化合物Virosaine A(I)的制备方法参照Bing-Xin Zhao等人发表的文献(Bing-Xin Zhao et al.,2012.Virosaines A and B,Two New Birdcage-Shaped SecurinegaAlkaloids with an Unprecedented Skeleton from Flueggea virosa.Organic Letters14(2012)3096–3099)的方法。实施例2Virosaine A的O-溴乙基衍生物(II)的合成将化合物I(235mg，1.00mmol)溶于20mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和5mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌8h。8h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末(261mg，78％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.91(s,1H),4.07(s,1H),3.81(s,2H),3.59(s,1H),3.43(s,2H),3.33(s,1H),2.26(s,1H),1.58(d,J＝9.8Hz,3H),1.41(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ171.81(s),106.71(s),79.95(s),74.33(s),69.81(s),66.68(s),44.21(s),35.56(s),33.28(s),25.85(s),21.88(s).HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C14H17BrNO4:342.0341；found 342.0343.实施例3 Virosaine A的O-(哌嗪基)乙基衍生物(III)的合成将化合物II(171mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(690mg，5.0mmol)，碘化钾(168mg，1.0mmol)和无水哌嗪(3446mg，40mmol)，混合物加热回流3h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的淡棕色固体(123.2mg,71％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.90(s,1H),4.04(s,1H),3.59(s,1H),3.50(s,2H),3.40(d,J＝65.9Hz,1H),2.64(s,4H),2.54(s,2H),2.31(s,4H),2.22(s,1H),1.62(s,2H),1.56(s,1H),1.43(s,2H),0.97(s,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ171.84(s),106.72(s),79.94(s),74.33(s),66.72(d,J＝9.2Hz),54.45(s),54.16(s),45.25(s),44.20(s),35.56(s),25.86(s),21.87(s).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C18H26N3O4:348.1923；found:348.1927。实施例4Virosaine A的O-(咪唑基)乙基衍生物(IV)的合成将化合物II(171mg，0.5mmol)溶于25mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(690mg，5.0mmol)，碘化钾(252mg，1.5mmol)和咪唑(870mg，10mmol)，混合物加热回流2h。反应结束后将反应液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.3，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物IV的淡棕色固体(144.1mg,71％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.12(s,1H),6.71(s,1H),5.99(s,1H),4.09(s,1H),3.89(d,J＝16.4Hz,2H),3.80(s,2H),3.58(s,1H),3.35(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为20％和80％，

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为20％和80％，2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为20％和80％充分混合。3.一种如权利要求1所述的组合物在抗病毒药物中的应用。4.如权利要求3所述的组合物在抗病毒药物中的应用，其特征在于：所述病毒为甲型流感病毒。5.如权利要求3所述的组合物在抗病毒药物中的应用，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋登旭，
申请(专利权)人：镇江玛珂荛生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32