包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物制造技术

描述了一种药物组合物，其包含(a)反丁烯二酸二甲酯；(b)稀释剂，其选自单糖、二糖、淀粉及淀粉衍生物、钙无机盐和镁无机盐、糖醇及其混合物；(c)微晶纤维素；以及(d)交联羧甲基纤维素钠；其中所述反丁烯二酸二甲酯未被耐胃包衣包覆。这些组合物旨在用于治疗一些炎性自身免疫性疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物，其包含(a)反丁烯二酸二甲酯；(b)稀释剂，其选自单糖、二糖、淀粉及淀粉衍生物、钙无机盐和镁无机盐、糖醇及其混合物；(c)微晶纤维素；以及(d)交联羧甲基纤维素钠；其中所述反丁烯二酸二甲酯未被耐胃包衣(gastro-resistantcoating)包覆。本专利技术还涉及通过给予这些组合物来治疗一些炎性自身免疫性疾病或病症的方法。
技术介绍
炎性或自身免疫性疾病或病症尤其在工业化国家中是主要的健康负担，所述炎性或自身免疫性疾病或病症例如类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、克罗恩病(Crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、急性散播性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征(Sjoegren’ssyndrome)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、I型糖尿病或银屑病。这些病症一般而言无法治愈的，但在许多情况下所述病状可得到控制或减轻。反丁烯二酸酯(FAE)是衍生自不饱和二羧酸反丁烯二酸的化合物，并且多年来已被用于治疗银屑病，这最初由德国化学家WalterSchweckendiek提出。1994年，(FumapharmAG)——一种反丁烯二酸二甲酯(DMF)与反丁烯二酸单乙酯(MEF)的钙盐、镁盐及锌盐的混合物——在德国被批准用于治疗银屑病。可以两种不同的剂量强度被利用：低强度片剂(initial)，其含有30mg反丁烯二酸二甲酯、67mgCa-反丁烯二酸氢乙酯(ethylhydrogenfumarate)、5mgMg-反丁烯二酸氢乙酯及3mgZn-反丁烯二酸氢乙酯；以及高强度片剂其含有120mg反丁烯二酸二甲酯、87mgCa-反丁烯二酸氢乙酯、5mgMg-反丁烯二酸氢乙酯及3mgZn-反丁烯二酸氢乙酯。initial和二者均为含有以下赋形剂的肠溶包衣片剂：交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、着色剂E171及E132(仅在中)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、聚乙二醇6000、二甲基硅油、聚维酮、柠檬酸三乙酯、微晶纤维素及高分散二氧化硅。此外，所述片剂应在不高于25℃下贮存(initial/产品特征概要，2009年2月版)。FAE疗法与不利事件例如胃肠不适、潮红或淋巴细胞计数降低相关。为改进的安全性及功效，于1999年建立了采用FAE治疗重度银屑病的准则(MrowietzU.等人,BritishJournalofDermatology1999，141，424-429)。的所述两种剂量强度旨在以基于个体的剂量方案来施用，该方案从initial开始，逐步增加剂量，在数周(例如三周)的治疗后，转换为2013年3月，(BiogenIdec)——用于口服使用的反丁烯二酸二甲酯延迟释放胶囊——由USFDA批准用于治疗患有复发形式的多发性硬化症的患者。作为用于口服给药的硬明胶延迟释放胶囊而提供，其含有120mg或240mg的反丁烯二酸二甲酯并且含有以下赋形剂：微晶纤维素、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石、二氧化硅、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、甲基丙烯酸共聚物-A型、甲基丙烯酸共聚物分散体、二甲基硅油(30％乳液)、十二烷基硫酸钠及聚山梨醇酯80。此外，所述胶囊应在15℃-25℃下贮存(经批准的标签本文，日期：2013年3月27日)。必须以逐步增加的剂量给药，即前7天每天两次给药两次120mg，之后，每天两次给药240mg剂量。固体剂型(即片剂、胶囊等)的外观对患者感知它的方式而言是十分重要的。片剂的宏观外观，其形状、大小、颜色及标识均可有助于患者对药物的期望，而其微观外观，例如表面粗糙度及颜色均匀性，易于作为质量的度量而被感知。通常，新产品因为它们的由形状、大小、颜色及表面标识的组合而实现的独特外观而被识别。和都利用以下剂量方案：从较低剂量开始，数天/周的治疗之后，转换至较高剂量。在这两种情况中，所述两种强度的组合物在定性和定量上是不同的，因此具有独立的制造过程，这增加了制造成本。此外，患者辨别低剂量及高剂量的唯一方式是通过颜色辨别，这对视障者而言有所限制。此外，及呈现限制性的贮存条件。限制性的贮存规范可增加产品的经济成本、缩短其贮存寿命、给药师带来不便、阻碍药房存储产品，并且一旦其放于患者家中即会不利地影响产品性能。因此，存在克服包含反丁烯二酸酯、尤其是反丁烯二酸二甲酯的药物组合物在限制性贮存条件及不同强度方面的上述缺点的需要，所述药物组合物在定性上和定量上是不同的，并且可仅由患者通过颜色进行辨别。本领域已知包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物。例如，EP0312697记载了肠溶包衣片剂形式的药物组合物，其包含反丁烯二酸二甲酯和反丁烯二酸单乙酯的钙盐、镁盐及锌盐。US6,355,676及US6,509,376记载了肠溶包衣微片剂或微丸剂形式的包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物，其中所述丸剂或微片剂各自的大小或平均直径在300-2,000μm的范围内，尤其在500-1,000μm的范围内。根据US6,355,676及US6,509,376，相对传统片剂，所述微片剂可在胃肠道中呈现改进的耐受性。WO2010/126605记载了含有肠溶包衣微片剂的胶囊形式的包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物。WO2006/037342、WO2007/042034、WO2010/079221和WO2010/079222记载了控制释放的药物组合物，其包含作为活性物质的一或多种反丁烯二酸酯，所述反丁烯二酸酯选自反丁烯二酸的二-(C1-C5)烷基酯，即反丁烯二酸二甲酯，以及反丁烯二酸的单-(C1-C5)烷基酯。具体地，这些文献记载了反丁烯二酸酯，尤其是反丁烯二酸二甲酯，其为颗粒、微粒或(微)晶体的形式，其在被制造成片剂或胶囊之前被耐胃包衣包覆，所述片剂或胶囊随后经肠溶衣包衣。所述反丁烯二酸二甲酯颗粒、微粒或(微)晶体的包衣允许活性成分以相对于延长、缓慢及/或延迟的方式递送。WO2013/076216记载了反丁烯二酸二甲酯的微粒，所述微粒被至少一层包含药学上可接受的pH依赖性耐肠(enteric-resistant)聚合物的层包衣。WO2013/119677记载了包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物，其中所述组合物中反丁烯二酸二甲酯的总量在43-95重量％的范围内。然而，这些文献均未记载可用于获得具有不同反丁烯二酸二甲酯强度(即，位似片本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含(a)反丁烯二酸二甲酯；(b)稀释剂，其选自单糖、二糖、淀粉及淀粉衍生物、钙无机盐和镁无机盐、糖醇及其混合物；(c)微晶纤维素；以及(d)交联羧甲基纤维素钠；其中所述反丁烯二酸二甲酯未被耐胃包衣包覆。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.12 EP 13382504.21.一种药物组合物，其包含(a)反丁烯二酸二甲酯；(b)稀释剂，其选自单糖、二糖、淀粉
及淀粉衍生物、钙无机盐和镁无机盐、糖醇及其混合物；(c)微晶纤维素；以及(d)交联羧甲
基纤维素钠；其中所述反丁烯二酸二甲酯未被耐胃包衣包覆。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述稀释剂(b)选自乳糖、D-葡萄糖(右旋糖)、蔗糖、
果糖、半乳糖、淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸镁、异麦芽糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、山
梨糖醇、木糖醇及其混合物。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述稀释剂(b)选自果糖、乳糖、磷酸氢钙、甘露醇
及其混合物。
4.权利要求1至3中任一项的药物组合物，其包含(a)反丁烯二酸二甲酯、(b)乳糖、(c)
微晶纤维素，以及(d)交联羧甲基纤维素钠。
5.权利要求1至4中任一项的药物组合物，其还包含(e)至少一种助流剂。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述助流剂(e)选自磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、硅
酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、滑石、胶体二氧化硅、无水胶体二氧化硅及其混合物。
7.权利要求1至6中任一项的药物组合物，其还包含(f)至少一种润滑剂。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述润滑剂(f)选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰反丁
烯二酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、苯甲酸钠、苯甲酸钾、轻质矿物油、
氢化植物油、单硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸锌
及其混合物。
9.权利要求1至8中任一项的药物组合物，其中(c)微晶纤维素与(b)稀释剂的重量比在
2:5-5:2的范围内。
10.权利要求1至9中任一项的药物组合物，其中所述组合物经口服给药。
11.权利要求1至10中任一项的药物组合物，其为耐胃(肠溶包衣)片剂形式。
12.权利要求11的药物组合物，其包含以包衣之前所述片剂的总重量计：
(a)20-30重量％的反丁烯二酸二甲酯；
(b)25-35重量％的稀释剂，其选自乳糖、D-葡萄糖(右旋糖)、蔗糖、果糖、半乳糖、淀粉、
碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽亚·普拉内利斯希梅内斯，碧甘纳·杜阿尔特洛佩斯，佩雷·圭罗科尔，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES