包含他达拉非和氨氯地平的复合制剂制造技术

本发明专利技术提供了复合制剂，其包括：他达拉非或其可药用盐作为活性成分；和氨氯地平或其可药用盐作为活性成分，其中基于100重量份所述复合制剂总重量，他达拉非和氨氯地平的总量在约6重量份至约16重量份的范围内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及包括他达拉非(tadalafil)和氨氯地平(amlodipine)的复合制剂，更具体地，涉及如下所述的复合制剂：其以各自如同用于他达拉非或氨氯地平常规单制剂中的充足单位剂量包括他达拉非和氨氯地平二者作为活性成分，并且具有不大于所述他达拉非或氨氯地平常规单制剂的尺寸，因此具有改善的患者依从性。
技术介绍
他达拉非是选择性的和可逆的环单磷酸鸟苷(cGMP)特异性的5型磷酸二脂酶(PDE-5)抑制剂。在性刺激导致局部释放氧化氮(NOx)时通过他达拉非抑制PDE-5可以增加海绵体中cGMP水平，引起平滑肌组织松弛和血液流入阴茎，于是勃起。目前以商品名片剂销售的他达拉非，已知可用于治疗患有勃起功能障碍和良性前列腺肥大之一或二者的患者(WO2000/066099)。高血压是心血管疾病例如中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾病或周围性血管疾病的主要风险因数。心血管疾病的风险可以随着血压增加而线性增高。血压与中风的关系比与冠状动脉病更紧密。因此，稳定的血压控制是重要的并需要长期使用血压药物。在这点上，需要慎重选择长期使用的治疗药。抗高血压药剂可以分类为利尿药、β-阻滞剂、α-β-阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂等。氨氯地平(3-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯)，其目前由辉瑞(Pfizer)以产品名销售，是钙通道拮抗剂，它有效降低收缩压并预防中风。钙通道拮抗剂例如氨氯地平由于它们的冠状动脉扩张作用，在心绞痛中是有效的，特别是在治疗伴有冠脉痉挛的变异型心绞痛中是有效的。根据来自美国健康保险的数据，大约41％的勃起功能障碍患者已知患有高血压。根据韩国疾病预防控制中心(KoreaCentersforDiseaseControlandPrevention)2008年韩国国家健康和营养调查(KoreanNationalHealthandNutritionExaminationSurvey)，大约54.3％的高血压患者公开披露患有勃起功能障碍。根据英国性医学协会(Britishsocietyforsexualmedicines)2009年勃起功能障碍治疗指南，勃起功能障碍和高血压彼此相关，并且它们的任一方都可能是另一方的前驱症状。韩国高血压协会(KoreanSocietyofHypertension)的2013年治疗指南阐明了血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素阻滞剂、β-阻滞剂、钙通道拮抗剂或利尿剂可以用作一级高血压药物，伴有勃起功能障碍的高血压患者需要深入询问他们的病情，使得他们的依从性不受勃起功能障碍的影响，并且PDE-5抑制剂可以与高血压药物联合给药。西地那非(Sildenafil)，市售的PDE-5抑制剂之一，由辉瑞以产品名销售。这种药物可以在需要时给药，并且尚未证明它在每天服用血压药的患者中的安全性。然而，他达拉非可以按约5mg的日单位剂量一天一次与血压药一起共同给药。根据对他达拉非和钙通道拮抗剂共同给药的研究，报道了他达拉非的血管舒张功能可以增强钙通道拮抗剂的抗高血压功能，并且低血压的风险低。总之，他达拉非和氨氯地平作为两种活性成分的组合可以用于治疗伴随疾病，并可以同时预防或治疗这两种疾病。然而有病的患者同时服用或吞服两种不同的单制剂可能是不便或不容易的，从而导致患者的依从性低。
技术实现思路
技术问题本专利技术提供了一种复合制剂，其以各自如同用于他达拉非或氨氯地平常规单制剂中相同的单位剂量包括他达拉非和氨氯地平二者作为活性成分，并且具有不大于他达拉非或氨氯地平常规单制剂的尺寸。本专利技术提供了一种复合制剂，其以各自如同用于他达拉非或氨氯地平常规单制剂中相同的单位剂量包括他达拉非和氨氯地平二者作为活性成分并且具有不大于他达拉非或氨氯地平常规单制剂的尺寸，与所述他达拉非或氨氯地平的常规单制剂相比，没有降低所述活性成分的溶出率，并确保外观稳定性。本专利技术提供了制备所述复合制剂的方法。技术解决方案根据本专利技术的一方面，提供了复合制剂，其包括：他达拉非或其可药用盐和氨氯地平或其可药用盐作为活性成分，其中基于100重量份所述复合制剂总重量，他达拉非和氨氯地平的总量在约6重量份至约16重量份的范围内。复合制剂可以包括：包括他达拉非或其可药用盐的他达拉非湿法颗粒部分；和包括氨氯地平或其可药用盐的氨氯地平混合物部分，其中基于100重量份所述复合制剂总重量，他达拉非和氨氯地平的总量在约6重量份至约16重量份的范围内。根据本专利技术的一方面，提供了制备任何上述复合制剂的方法，所述方法包括：制备包括他达拉非或其可药用盐、和可药用添加剂的他达拉非湿法颗粒部分；制备包括氨氯地平或其可药用盐、和可药用添加剂的氨氯地平混合物部分；并将所述他达拉非湿法颗粒部分和所述氨氯地平混合物部分配制在一起。有利效果如上所述，复合制剂可以在单制剂中包括两种活性成分，可以具有不大于所述两种活性成分任一种的单制剂的尺寸，并从而可以改善需要服用所述两种活性成分的患者的依从性。特别是，所述复合制剂可以让必须每天服用他达拉非和氨氯地平二者的患者容易以单制剂吞服或服用所述两种活性成分，从而显著改善患者的依从性。因此，由于他达拉非作为PDE-5抑制剂的血管舒张作用和氨氯地平的抗高血压功能，所述复合制剂可用于预防和治疗高血压和由此伴随的心血管疾病，并可用于既患高血压又患勃起功能障碍疾病的患者。根据本公开上述实施方式的复合制剂可以利用在制药领域常规可利用的制备方法和设备低成本制备。附图说明图1是比较性示出了实施例1和2的复合制剂、比较例1的复合制剂、和市售的单制剂和作为单位剂型的片剂的尺寸的图像；图2是实施例1、3和4的复合制剂、制备例1和2的复合制剂、和市售的单制剂相对于时间的他达拉非溶出率图形，利用对他达拉非片剂的USP37溶出试验得到；图3是实施例1的复合制剂、制备例3的复合制剂和市售的单制剂相对于时间的氨氯地平溶出率图形，利用对氨氯地平片剂的USP37溶出试验得到；和图4是实施例1和5的复合制剂、制备例4和5的复合制剂、和市售的单制剂相对于时间的他达拉非溶出率图形，利用对他达拉非片剂的USP37溶出试验得到。具体实施方式除非另外定义，否则本文档来自技高网...

【技术保护点】
复合制剂，其包含：他达拉非或其可药用盐和氨氯地平或其可药用盐作为活性成分，其中基于100重量份所述复合制剂的总重量，他达拉非和氨氯地平的总量在约6重量份至约16重量份的范围内。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.15 KR 10-2013-0139334;2014.07.28 KR 10-2011.复合制剂，其包含：
他达拉非或其可药用盐和氨氯地平或其可药用盐作为活性成分，
其中基于100重量份所述复合制剂的总重量，他达拉非和氨氯地
平的总量在约6重量份至约16重量份的范围内。
2.根据权利要求1所述的复合制剂，其中通过美国药典(USP)37
溶出试验测试，所述复合制剂中的他达拉非和氨氯地平各自具有在
15分钟内约70％或更多的溶出率。
3.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述复合制剂包含：
包含他达拉非或其可药用盐的他达拉非湿法颗粒部分；和
包含氨氯地平或其可药用盐的氨氯地平混合物部分。
4.根据权利要求3所述的复合制剂，其中所述他达拉非湿法颗
粒部分或所述氨氯地平混合物部分包含选自由稀释剂、崩解剂、粘
结剂和助流剂所组成的组中的至少一种可药用添加剂。
5.根据权利要求4所述的复合制剂，其中所述他达拉非湿法颗
粒部分包含选自由乳糖、甘露醇及其组合所组成的组中的水溶性稀
释剂。
6.根据权利要求5所述的复合制剂，其中基于100重量份所述
复合制剂的总重量，所述水溶性稀释剂的量在约20重量份至约60
重量份的范围内。
7.根据权利要求4所述的复合制剂，其中所述氨氯地平混合物
部分包含淀粉羟基乙酸钠作为崩解剂。
8.根据权利要求7所述的复合制剂，其中基于100重量份所述
复合制剂的总重量，所述氨氯地平混合物部分包含约4重量份至约
10重量份的淀粉羟基乙酸钠。
9.根据权利要求4所述的复合制剂，其中基于100重量份所述
复合...

【专利技术属性】
技术研发人员：金唇哲，金载镐，朴炯玟，金用镒，朴宰贤，禹钟守，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR