使用放射性同位素标示亲油性盐的用于线粒体机能障碍的非侵入性诊断显像技术制造技术

本发明专利技术提供一系列用于非侵入性估计ΔΨｍ的以［１８］↑Ｆ标示的亲油性鏻阳离子（ＰｈＣｓ）、该ＰｈＣｓ的亲油性铵阳离子类似物、以及在病人体内使用ＰＥＴ或ＳＰＥＣＴ利用该ＰｈＣｓ使与粒线体相关的病变显像以及侦测与线粒体相关的病变的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供一种新颖的放射性同位素标示的亲油性盐类，尤其是放射性同位素标示的亲油性鏻及铵盐，其可测量线粒体表面电势(ΔΨm)。本专利技术也提供一种包括此等放射性同位素标示的亲油性盐类的医药组合物。此外，本专利技术提供一种显像技术，其通过选择性地将本专利技术的放射性同位素标示的亲油性盐类局限于机能障碍的线粒体，以鉴别具有异常程度的线粒体活性的组织或细胞。本专利技术也提供一种非侵入性方法，该方法是用于对化学治疗剂反应的肿瘤的早期且灵敏性侦测。本专利技术进一步提供一种处理方法包括对病人投予高能量的同位素标示的亲油性盐类，特别是患有与线粒体机能障碍相关的疾病或病症的病人。
技术介绍
线粒体膜电势(ΔΨm)的测量提供了线粒体生物能量功能的唯一最广泛的反映，主要是因为其是直接根据多种聚集在线粒体的代谢途径的适当整合。每年都鉴别出许多与线粒体机能障碍相关的疾病，包含癌症、心血管与肝脏疾病、退化性与自体免疫病症以及老化及与线粒体有关的新的病变。ΔΨm的改变是病理学的大量排列的重要特征，该病理学涉及被抑制的(例如癌症)或经加强的细胞凋亡(，例如HIV、退化性疾病)以及多于100种疾病是直接由线粒体机能障碍所造成，例如DNA突变及氧化性压力(例如各种类型的肌肉病变)。以锝中心标示的SPECT显像探针可累积在线粒体中且该经锝标示的探针已使用于线粒体显像技术中。市面上可购得许多利用显像剂侦测已知病变的显像探针，例如MIBI、FDG。FDG可侦测由于葡萄糖代谢增加所造成的恶性损害。而且，如上所述，FDG无法区分发炎与肿瘤。FDG在肿瘤侦测上是最有效的显像探针，但无法区分发炎与肿瘤，因而经常造成诊断上的困难。病人中某些器官的发炎作用(例如结核病)经常遭怀疑成恶性损害的病变。例如，由FDG PET所指明的肺的热点(hot spots)通过手术证明后，有大于10％是发炎反应，而不是肿瘤。换言之，约10％的以FDG PET诊断的病人可能接受了不必要的胸腔手术，而该疾病(发炎作用)则可以非手术的方式予以治疗，其成本较低且可达治疗疾病的效果。目前评估化学疗法的功效的方法是根据肿瘤生长速率的改变，该方法费用昂贵且敏感度有所限制，以及需要追踪数个月、不断复诊、接受放射线照相、以及频繁地进行治疗循环。以锝标示的线粒体显像剂具有数种限制。具体的，以99mTc标示分子时需要共轭部分与锝离子形成复合物，造成以Tc为主的显像剂具有高分子量而降低了该显像剂对标的区域的可透性。再者，锝显像剂是以SPECT显像，当与PET显像相比时，该SPECT具有相对低的空间分辨率与敏感度。已将锝复合物(膜联蛋白V的衍生物)通过利用SPECT以使细胞凋亡显像。所提出的鏻阳离子(PhCs)的新颖性在于鏻阳离子是通过ΔΨm的改变侦测细胞凋亡的过程，而膜联蛋白V衍生物是通过特定膜蛋白质的过度表现来侦测细胞凋亡的过程。膜联蛋白V在细胞外膜上通过磷脂酰丝胺酸的外部化来侦测细胞凋亡。此事件发生于细胞凋亡过程的末期，此时片断细胞变成分子群(细胞凋亡体)。紧接在磷脂酰丝胺酸外部化(称为「吃我(eatme)」磷脂)后，该细胞凋亡体立即被相邻细胞吞噬。因此，磷脂酰丝胺酸过度表现的侦测受限于仅数天的短暂时间。而且，此侦测时间的出现时间与持续期间可能会随着不同的化学疗法与受者而改变。ΔΨm的瓦解是细胞凋亡过程中无法回复的时刻。因此，ΔΨm的瓦解提供了最早侦测细胞凋亡的时间点，而不是像在膜联蛋白V的情况下是侦测细胞凋亡的末期，且ΔΨm瓦解持续与时间无关。目前评估心肌灌注及心肌活力的方法具有一些限制，包含通过于在心脏周围的器官中高度累积(Th-201、MIBI)及半衰期短的同位素(-氨以及82铷)以伪装心肌的活性，因而，限制了PET(正电子成像)现场附近需要有回旋加速器。故需要一族对线粒体具有亲和性的亲油性盐，尤其是对具有异常活性的线粒体。
技术实现思路
鉴于癌症的高发生率(美国每年有～1.3百万人)，高频率施用化学疗法以及低成功率的化学疗法，而迫切需要一种非侵入性显像探针以快速且敏感地评估肿瘤对治疗法的反应。肿瘤学中对诊断装置的需求是由数年中通过FDG PET的快速转移对肿瘤侦测的优选诊断工具研究得到最佳的实例。在诊断及显像心血管疾病与病症方面也存在着极大的需求，许多心血管疾病与病症与线粒体机能障碍有关。因此，对非侵入性显像探针也有迫切的需求，以快速且敏感地测量心脏所摄入的显像剂(该显像剂对机能障碍的线粒体具有亲和性)以显像心血管疾病，例如心肌灌注。本专利技术提供一种新颖的亲油性盐类，特别是包括医药可接受阴离子以及至少一种如式I的鏻或铵阳离子的亲油性盐类，以及本专利技术提供一种包括式I的阳离子与至少一种医药可接受的载体或赋形剂的医药组合物。本专利技术优选的亲油性盐类对线粒体展现出高亲和性，特别是对活性被增加或被抑制等机能障碍的线粒体。本专利技术提供一种包括至少一种医药可接受阴离子与至少一种式I的阳离子的盐类 其中E是磷或氮；以及X1、X2、X3、以及X4是独立地选自Ar与R，其中X1、X2、X3、以及X4的至少一个是Ar基团；Ar是任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的芳烷基；以及R是任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的卤烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的芳烷基，其中所出现的至少一个R包括至少一种放射性同位素。本专利技术的盐类(其包括如式I的阳离子)适用于显像或计量，特别是适用于患有线粒体机能障碍病人的PET或SPECT显像。本专利技术优选的盐类是以一或多种放射性同位素标示，优选包含11C、18F、76Br、或123I以及更优选为18F、76Br、或123I。本专利技术提供一种以11C-甲基基团标示的鏻阳离子示踪物，例如三苯基甲基鏻(TPMP)。虽然本专利技术适合在设有或附近有回旋加速器的医学中心中使用，但11C的半衰期短(约20分钟)故使用上对较远的医学中心造成限制。本专利技术的优选盐类包括18F、76Br、123I、或其组合且本专利技术的盐类适合在附近具有医学显像设备及PET的诊所使用。本专利技术提供一种包括式I的阳离子或其从属化学式(subformula)的亲油性盐类，机能障碍的线粒体会优先摄入该盐类，例如活性被抑制或被增加的机能障碍的线粒体，且本专利技术的盐类适用于显像或放射性治疗的应用。本专利技术提供一种显像剂，该显像剂包括以放射性同位素标示的亲油性阳离子，尤其是具有一或多种放射性同位素的本专利技术亲油性鏻或铵盐，其可与机能障碍的线粒体(例如活性经增加或经抑制等机能障碍的线粒体)相结合。更特别地，本专利技术以放射性同位素标示的亲油性鏻或铵盐适用于活体内各种条件下测量线粒体膜电势(ΔΨm)，其中由该亲油性鏻或铵盐的放射性同位素所发射出的辐射是用于形成影像。在优选的具体实施方式中，本专利技术以放射性同位素标示的亲油性鏻或铵盐包括一或多种可发射正电子辐射的放射性同位素且本专利技术的亲油性鏻或铵盐适用于正电子计算机断层摄影(PET)。另一方面，本专利技术提供一种医药组合物，包括式I的以放射性同位素标示的盐类或其医药可接受的盐类或溶剂，该组合物用于显像线粒体表面电势(ΔΨm)的各种变化、具有机能障碍的线粒体的细胞或组织、以及与线粒体机能障碍相关的疾病或病症。本专利技术进一步提供一种以有效量的本专利技术的盐或组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐类，包括至少一种医药上可接受的阴离子与至少一种如式Ⅰ的阳离子＊＊＊Ⅰ其中Ｅ是磷或氮；以及Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］、以及Ｘ↑［４］独立地选自Ａｒ与Ｒ，其中Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］、 以及Ｘ↑［４］的至少一个是Ａｒ基团；Ａｒ是任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、以及任选地被取代的芳烷基；以及Ｒ是任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的卤烷基、任选地被取代的环烷基、任 选地被取代的芳烷基，其中所出现的至少一个Ｒ包括至少一个放射性同位素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：I马达尔，HT拉韦特，R达纳尔斯，UA舍费尔，JJ弗罗斯特，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]