提供了用于将含有试剂的液体涂层选择性应用于极小的皮肤穿刺微突出物（１２）的装置（１０）和方法。使用选择性涂覆皮肤穿刺微突出物（１２）的仅预定部分的涂覆技术将涂层溶液应用于皮肤穿刺微突出物（１２）。通过使用多种光致抗蚀剂和疏水涂层，可以用试剂制剂涂覆微突出物和／或微突出物（１２）阵列的确定且精确的部分。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及，以便提供试剂进入或者穿过皮肤的经皮递送。更具体地，本专利技术涉及制备经皮药物递送系统的方法，所述系统使用皮肤穿刺微突出物施用治疗活性剂(例如，药物或者疫苗)进入或者穿过皮肤，所述微突出物具有精确位于微突出物的预定区域上的干燥试剂涂层。当微突出物刺穿患者的皮肤并且患者的组织液接触和溶解活性剂时，实现所述试剂的递送。
技术介绍
经皮药物递送系统通常依赖于被动扩散来施用药物，而主动经皮药物递送系统依赖外部能源(例如，电、超声能量或者热)来递送药物。被动经皮药物递送系统更常见。被动经皮系统一般包括药物贮库(reservoir)，其含有适于接触皮肤的高浓度药物，在那里药物通过所述皮肤扩散并进入患者的身体组织或者血流。经皮药物通量取决于皮肤的状况、药物分子的大小和物理/化学性质、各种渗透增强剂的存在和穿过皮肤的浓度梯度。因为皮肤对许多药物的低透性，所以经皮递送具有有限的应用。该低透性主要归因于角质层，其是最外面的皮肤层，由充满脂双层包围的角质纤维的扁平死亡细胞(角质形成细胞)组成。脂双层的该高度有序的结构赋予了角质层的相对不透性特征。增加被动经皮扩散药物通量的一种方法包括机械穿透或者破坏最外皮肤层，从而产生进入皮肤的通路，以便增加经皮递送的试剂的量。称作划痕器的早期接种装置通常包括许多尖齿或者针头，其应用于皮肤并在所应用的区域产生划痕或者产生小切口。将疫苗局部应用于皮肤(如Rabenau的美国专利5,487,726)，或者作为湿润液体应用于划痕器尖齿(如Galy的美国专利4,453,926或者Chacornac的美国专利4,109,655和Kravitz的美国专利3,136,314所公开的)，或者作为划痕器尖齿上和之间的干燥涂层(如Kravitz的美国专利3,351,059公开的)。已经提出将划痕器用于经皮疫苗递送，这部分是因为为了有效免疫患者，仅需要将非常小量的疫苗递送到皮肤。此外，所递送的疫苗的量不是特别关键的，因为过量与最小量都实现了满意的免疫。然而，使用划痕器递送药物的一个严重缺点是难以确定经皮药物通量和所递送的剂量。还由于皮肤的弹性、变形和反弹性质偏转和抵抗穿刺，所以非常小的(例如，长度小于约0.5mm)皮肤穿刺元件通常不均匀地穿过皮肤和/或皮肤穿透后被擦除试剂的涂层，特别是液体涂层。此外，由于皮肤的自身愈合过程，所以从角质层除去穿刺元件后，在皮肤中产生的孔或者裂缝倾向于闭合。从而，在穿透皮肤后，皮肤的弹性性质除涂覆小穿刺元件的活性剂。此外，通过穿刺元件形成的小裂缝在除去所述装置后快速愈合，从而限制试剂通过穿刺元件产生的通路经过，且这又限制了此类装置的经皮通量。使用小皮肤穿刺元件增强经皮药物递送的其他装置在欧洲专利EP0407063A1、Godshall等人的美国专利5,879,326、Ganderton等人的美国专利3,814,097、Gross等人的美国专利5,279,544、Lee等人的美国专利号5,250,023、Gerstel等人的美国专利3,964,482、Kravitz等人的美国再颁专利(Reissue)25,637和PCT公开号WO 96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO 98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中描述，将所有这些文献都完整引用作为参考。这些装置使用多种形状和大小的穿刺元件来穿刺皮肤的最外层(即，角质层)。这些参考文献中公开的穿刺元件通常从薄的平坦部件(如垫或者片)垂直延伸。这些装置的一些中的穿刺元件非常小，一些具有仅约25-400μm的尺寸(即，微突出物长度和宽度)和仅约5-50μm的微突出物厚度。这些小的穿刺/切割元件在角质层产生相应的小的微裂缝(microslit)/微切口(microcut)以增强通过微裂缝/微切口的经皮试剂递送。最近，Cormier等人在美国专利申请序号10/045,842(2001年10月26日提交)中公开了用于经皮递送有效药物的装置。该装置具有许多皮肤穿刺微突出物，其具有药物的干燥涂层。Cormier等人公开了微流体涂覆技术，如喷墨印刷，以选择性地仅将药物涂覆在皮肤穿刺微突出物上而不是该装置的不穿刺皮肤的其他部分/表面上。虽然有这些公开内容，但是Cormier等人没有解决瞄准微流体喷雾或者将涂层仅沉积在装置的穿刺皮肤的部分上的困难。从而，需要精确的受控制的涂覆方法，该方法可以可重复地涂覆微突出物的仅仅预定区域，所述区域通常将包括微突出物的皮肤穿刺部分。Trautman和Wright已经公开了涂覆微刀片的方法和装置(2002年3月15日提交的序号10/099,604)。该申请公开了用于非常精确地控制涂层制剂层的厚度然后将最终形成的微突出物阵列通过该受控制的制剂层浸渍的方法和装置的几种实施方案。这些方法需要微突出物已经从用于蚀刻或者冲压微突出物的片弯曲出来并且通常垂直于所述片。因此，本专利技术的一个目的是提供微突出物上具有生物活性剂的涂层。本专利技术的另一目的是可靠的涂覆微突出物的所希望的区域。本专利技术的再一个目的是通过控制覆盖微突出物的哪些部分来最小化用于涂覆微突出物的生物活性剂的量。专利技术概述本专利技术的方法通过提供将液体涂层应用于微突出物上精确受控的区域和位置的装置克服了现有技术的困难。本专利技术方法可以用于将液体涂覆到微突出物上，其中将涂层的区域控制于精确位置。本专利技术还提供了随后干燥上面的液体涂层以便在成型的微突出物阵列的一个或多个微突出物上的预定和精确位置形成干燥涂层。首先，从片，优选金属片蚀刻或者冲压出微突出物，其中通过穿过所述片的蚀刻或者冲压开口产生微突出物。在该阶段，所述片将称作“蚀刻片”。然后将微突出物折叠或者从片的平面弯曲出来。微突出物弯曲后，所述片将称作“成型的微突出物阵列”。所述方法包括提供含有试剂的亲水涂层液体和将该液体输送到已经应用疏水涂覆掩模的蚀刻片上。除了含有亲水试剂的液体将定位的区域之外，该疏水涂覆掩模覆盖所蚀刻片的所有区域。本专利技术的一个重要的优点是对于非常昂贵或者稀有试剂(例如，药物或者疫苗)而言，试剂仅涂覆于装置的刺入皮肤的那些部分，即用试剂仅涂覆微突出物而不是蚀刻片的其他部分。因为可以以精确方式定位亲水涂层，所以可以选择试剂涂层的多种构型以便实现所希望的工程化和设计目标。本专利技术的一个优选实施方案是用于递送生物活性剂的经皮递送装置，其包含至少一个角质层穿刺微突出物，其中所述微突出物具有第一部分和第二部分，所述第一部分具有疏水涂层，所述第二部分具有包含生物活性剂的亲水涂层。优选地，第二部分包含微突出物的远端部分。备选地，用于递送生物活性剂的经皮递送装置包含许多角质层穿刺微突出物的微突出物阵列，其中微突出物的至少一部分具有包含生物活性剂的亲水涂层，并且其中所述装置的一部分具有疏水涂层。亲水涂层可以应用于微突出物的远端部分或者应用于基本上所有微突出物。在每个所提到的实施方案中，将微突出物设置成刺入角质层小于约500微米的深度。优选地，微突出物具有小于约500微米的长度和小于约2本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于递送生物活性剂的经皮递送装置，其包含至少一个角质层穿刺微突出物，其中所述微突出物具有第一部分和第二部分，所述第一部分具有疏水涂层，所述第二部分具有包含所述生物活性剂的亲水涂层。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P达多纳，KT陈，JW唐纳，R艾尔，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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