本发明专利技术公开了属于肿瘤治疗及成像药物制备技术领域的一种超分子复合光热试剂及其在光热治疗和近红外成像方面的应用。本发明专利技术基于吲哚菁绿自身热稳定性及水溶性差等特点采用甲醇-水混合溶剂的低温共沉淀合成法将有机光热试剂吲哚菁绿，十二烷基磺酸钠共插层于水滑石层间，通过调变吲哚菁绿与十二烷基磺酸钠的比例，得到了吲哚菁绿以高分散形式存在的复合纳米光热试剂，将其应用于肿瘤治疗及近红外成像研究，有良好的效果。同时采用相同的合成方法将吲哚菁绿，十二烷基磺酸钠和靶向分子叶酸共插层入水滑石层间，进一步增强了治疗和近红外成像的效果。本发明专利技术制备的超分子复合光热试剂在8μg/ml的浓度下1.1W/cm2808nm近红外光照射12min，癌细胞的存活率普遍低于15％。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于肿瘤治疗及成像药物制备
，具体涉及一种超分子复合光热试剂及其制备方法，并研究其在肿瘤光热治疗，多功能靶向及近红外成像方面的运用。
技术介绍
癌症已经成为全球死亡的首要原因，严重威胁人类健康。目前癌症的治疗方法主要有手术切除，放射疗法，化学疗法，中医治疗等方法，虽然都有一定的治疗效果，但是治疗具有一定风险，容易复发根治困难，副作用较大，或是病人需要忍受巨大痛苦。光热治疗技术是一种新兴的无副作用的治疗技术。这种技术是利用一类具有良好光热转换效率的光热试剂在近红外光的照射下，将一部分能量以热量形式释放。将这种材料应用于肿瘤治疗，配合局部近红外光照射，可以使肿瘤部位局部升温，温度升高至42°C以上时，可以有效地杀死肿瘤细胞。而对于正常细胞，升温比肿瘤细胞低3_7°C，从而避免了光热治疗过程中对正常细胞的伤害。光热治疗与传统治疗方法相比，具有以下优势:(I)作为一种非侵入式的治疗手段，毒、副作用低，光敏剂本身没有器官毒性。(2)可以到达一些手术无法到达的部位，且应用近红外光照组织穿透力大。(3)简便易行，患者几乎无不适感，无风险，适用于各种人群。光热治疗既可以作为主要治疗方式，也可以作为协同治疗方式，在治疗膀胱、食道、头颈部、脑部、肺部、前列腺、腹腔内腔、胸腺和皮肤的癌症或恶性肿瘤方面得到运用。光热试剂是光热治疗的主要因素，而有机纳米光热转换材料由于具有吸收范围可控，可生物降解等优点，受到研究者的广泛关注。吲哚菁绿是是一种良好的有机光热试剂，吸收范围600-850nm，它具有摩尔消光系数高、荧光量子产率和光热转换效率高，熔点低以及最大吸收波长可调谐范围大等特点，是美国食品药物监督局(FDA)唯一批准用于临床的近红外造影剂。具有光热，光声和光动力响应。但是吲哚菁绿具有浓度依赖的聚集，较差的稳定性，非特异性的蛋白结合以及缺少靶向，因此在生物体内会快速降解，半衰期只有2-4min等缺点，限制了其在肿瘤治疗方面的进一步应用。为了解决以上问题，研究者将吲哚菁绿负载到纳米载体上，如聚合物胶束，脂质体，蛋白质等。但是这些载体普遍存在稳定性及结构可控性差、多功能化复杂等缺点。水滑石(LDHs)又被称为双羟基复合金属氧化物，是一类应用很广泛的阴离子型无机层状材料，其是由二维尺寸的层板沿第三维有序排列而形成的晶体，二价和三价金属氢氧化物相互间高度分散并以共价键构成主体层板，且富含正电荷；层间阴离子均匀分布，以静电作用力平衡主体层板电荷，使晶体呈电中性。由于LDHs的特殊结构，决定了其主体层板金属离子及层间阴离子的可调控性，利用插层组装手段可将各种功能客体插入水滑石层间，层间阴离子的均匀分布来匹配主体层板电荷，使得层间阴离子可有序均匀分散排列于层间，得到性能优良的插层结构复合材料。
技术实现思路
基于吲哚菁绿在光热治疗方面的广泛运用，以及水滑石类层状化合物的结构和功能的可调控性，本专利技术提出以水滑石为主体，有机光热试剂吲哚菁绿为客体，通过插层组装制备无机有机超分子复合结构纳米材料的新型光热试剂，避免了有机光热试剂浓度依赖性聚集的缺点，改善吲哚菁绿的性能缺陷，实现增强光热治疗及近红外成像效果的目的。本专利技术基于吲哚菁绿自身热稳定性及水溶性差等特点采用甲醇-水混合溶剂的低温共沉淀合成法将有机光热试剂吲哚菁绿，十二烷基磺酸钠共插层于水滑石层间，通过调变吲哚菁绿与十二烷基磺酸钠的比例，得到了吲哚菁绿以高分散形式存在的复合纳米光热试剂，将其应用于肿瘤治疗及近红外成像研究，有良好的效果。同时采用相同的合成方法将吲哚菁绿，十二烷基磺酸钠和靶向分子叶酸共插层入水滑石层间，进一步增强了治疗和近红外成像的效果。利用LDHs层间阴离子的可调控特点，将吲哚菁绿插入到LDHs层间，得到插层复合物。将其用于光热治疗的光热试剂，具有如下优势:(I)由于主客体相互作用增加有机光热试剂的稳定性，延长半衰期，通过改善其分散状态从而提高材料的光热转换效率。(2)水滑石基质增加了有机光热试剂的水溶性及生物相容性，增加了药物的渗透保留效率，进一步修饰靶向分子或基团的复合光热试剂对肿瘤细胞具有主动靶向，从而增加了治疗和成像选择性。(3) LDHs纳米材料本身作为载体，粒径大小在30-150nm可调，可以被细胞通过内吞作用摄取，粒径在较小范围均匀分布，本身带正电可以保证其在水中可以以胶体形式稳定存在数月时间。本专利技术所述的超分子复合光热试剂的具体制备步骤如下:(I)配制可溶二价金属盐和可溶三价金属盐的混合盐溶液，可溶二价金属盐和可溶三价金属盐的摩尔比为1:2-1:4，可溶二价金属盐的浓度为0.05mol/L-0.5mol/L ;(2)配制十二烷基磺酸钠与吲哚菁绿的混合溶液，超声均匀分散；十二烷基磺酸钠与吲哚菁绿的摩尔数之和等于步骤(I)中可溶三价金属盐的摩尔数，溶剂为甲醇和水的混合溶剂，甲醇和水的体积比为1: 1- 3:1，十二烷基磺酸钠与吲哚菁绿的摩尔比为1:99-10:90，卩引噪菁绿的浓度为 lmmol/L-10mmol/L ；(3)在氮气保护下，将步骤⑴和步骤(2)配制的溶液混合，然后将浓度为0.lmol/L-0.5mol/L的NaOH溶液逐滴滴入至pH为8-9 ;然后控制水浴温度50-60°C，机械搅拌36-48小时；反应完成后，过滤得沉淀，去离子水离心清洗，最后置于60-65°C烘箱中烘干，即得超分子复合光热试剂。本专利技术所述的叶酸修饰的超分子复合光热试剂的具体制备步骤如下:(I)配制可溶二价金属盐和可溶三价金属盐的混合盐溶液，可溶二价金属盐和可溶三价金属盐的摩尔比为1:2-1:4，可溶二价金属盐的浓度为0.05mol/L-0.5mol/L ;(2)配制十二烷基磺酸钠与吲哚菁绿的混合溶液，超声均匀分散；十二烷基磺酸钠与吲哚菁绿的摩尔数之和等于步骤(I)中可溶三价金属盐的摩尔数，溶剂为甲醇和水的混合溶剂，甲醇和水的体积比为1: 1- 3:1，十二烷基磺酸钠与吲哚菁绿的摩尔比为1:99-10:90，卩引噪菁绿的 Immol /I ~1 Ommol /I,；(3)将叶酸分散到二次蒸馏水中，并加入NaOH溶液调节至叶酸恰好完全溶解，叶酸的浓度为0.01-0.lmol/L，叶酸与可溶三价金属盐的摩尔比为1:10-1:2 ；(4)在氮气保护下，将步骤(1)、(2)和(3)配制的溶液混合，然后将浓度为0.lmol/L-0.5mol/L的NaOH溶液逐滴滴入至pH为8-9 ;然后控制水浴温度50-60°C，机械搅拌36-48小时；反应完成后，过滤得沉淀，去离子水离心清洗，最后置于60-65°C烘箱中烘干，即得叶酸修饰的超分子复合光热试剂。所述的可溶二价金属盐选自硝酸镁、氯化镁、硫酸镁、硝酸锌、氯化锌、硫酸锌；所述可溶三价金属盐选自硝酸铝、氯化铝、硫酸铝。将上述制备的超分子复合光热试剂作为肿瘤光热治疗及近红外成像试剂的应用。超分子复合光热试剂用量0.02-10 μ g/104cell (每14个细胞的用药量)，光能量密度0.5-1.5W/cm2，808nm 近红外光照 2min_15min。将上述制备的叶酸修饰的超分子复合光热试剂作为肿瘤光热治疗及近红外成像试剂的应用。叶酸修饰的超分子复合光热试剂用量0.02-10 μ g/104cell，0.5-1.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种超分子复合光热试剂的制备方法，其特征在于，其具体制备步骤如下：(1)配制可溶二价金属盐和可溶三价金属盐的混合盐溶液，可溶二价金属盐和可溶三价金属盐的摩尔比为1:2‑1:4，可溶二价金属盐的浓度为0.05mol/L‑0.5mol/L；(2)配制十二烷基磺酸钠与吲哚菁绿的混合溶液，超声均匀分散；十二烷基磺酸钠与吲哚菁绿的摩尔数之和等于步骤(1)中可溶三价金属盐的摩尔数，溶剂为甲醇和水的混合溶剂，甲醇和水的体积比为1:1‑3:1，十二烷基磺酸钠与吲哚菁绿的摩尔比为1:99‑10:90，吲哚菁绿的浓度为1mmol/L‑10mmol/L；(3)在氮气保护下，将步骤(1)和步骤(2)配制的溶液混合，然后将浓度为0.1mol/L‑0.5mol/L的NaOH溶液逐滴滴入至pH为8‑9；然后控制水浴温度50‑60℃，机械搅拌36‑48小时；反应完成后，过滤得沉淀，去离子水离心清洗，最后置于60‑65℃烘箱中烘干，即得超分子复合光热试剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：梁瑞政，李春阳，卫敏，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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