硫酸奈替米星注射液和制法制造技术

本发明专利技术涉及硫酸奈替米星注射液和制法。具体地说，本发明专利技术的硫酸奈替米星注射液中包含：硫酸奈替米星、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠、半胱氨酸、依地酸二钠或依地酸钙钠、和注射用水。本发明专利技术还涉及所述硫酸奈替米星注射液的制备方法。本发明专利技术制备的硫酸奈替米星注射液具有如说明书所述至少一个方面的优异性质。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药工程
，具体地说，设及一种硫酸奈替米星产品W及其制 法，特别是设及一种硫酸奈替米星注射液，W及它的制备方法。
技术介绍
硫酸奈替米星（NetilmicinSulfate,NTM)，是1994年引进的新一代半合成氨基 糖巧类抗生素，通过抑制敏感微生物的正常蛋白质合成来起作用。硫酸奈替米星已收载于 2010版和2015版《中国药典》中。硫酸奈替米星的化学结构式、分子式和分子量如下： 也品抓〇2)2?5H2SO41441. 54 阳0化]硫酸奈替米星为0-3-去氧-4-C-甲基-3-甲氨基-P 阿拉伯糖化喃基（1一 〉4)-〇--2-去 氧-妒-乙基-k链霉胺硫酸盐。其原料药按无水物计算，每Img的效价不得少于大于610 奈替米星单位。 硫酸奈替米星原料药为白色或类白色的粉末或疏松块状物；无臭，味微苦；有引 湿性。硫酸奈替米星原料药在水中易溶，在乙醇、S氯甲烧或乙酸中不溶。其lOmg/ml水溶 液的比旋度为+88°至+96°。 硫酸奈替米星的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合 成。适用于治疗敏感革兰氏阴性杆菌所致严重感染，如铜绿假单胞菌、变形杆菌属（吗I噪阳 性和阴性）、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属及构祿酸杆菌属等所致的新生儿 脈毒症、败血症、中枢神经系统感染（包括脑膜炎）、尿路生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠 道感染、腹膜炎、胆道感染、皮肤或骨骼感染、中耳炎、鼻窦炎、软组织感染、李斯特菌病等。 本品与P内酷胺类联合用药常可获得协同作用。 近年来虽然上市很多头抱菌素和哇诺酬类新药，但仍无法取代作用机制独特的氨 基糖巧类药物。硫酸奈替米星是该类药物肾毒性轻微并较少见，耳毒性较庆大霉素、妥布霉 素和阿米卡星低，且临床疗效优于庆大霉素等。因其更具安全性和有效性而成为临床上治 疗敏感革兰氏阴性杆菌包括绿脈杆菌所致严重感染的首选药物。 硫酸奈替米星易溶于水，奈替米星结构中有不饱和双键，注射剂在生产和储存过 程中易氧化变色。目前该品种上市制剂有小容量注射剂、冻干粉针剂、大容量注射剂，但生 产和储存过程中均有不同程度的氧化变色、有关物质升高等现象。根据实验结果和有关文 献报道，影响其注射剂质量的主要因素为：灭菌溫度、空气中的氧气、药液的抑值，且其灭 菌溫度不易超过105°c，否则含量下降、颜色变黄，有关物质明显升高。运就意味着本品的注 射剂不易采用终端灭菌法生产。所W目前存在剂型：小容量注射剂、大容量注射剂常规的生 产方法（loor灭菌）已不能充分保证无菌要求，尤其大容量注射剂风险更大；冻干粉针剂， 无菌保证虽能达到10 3水平，但存在制备工艺复杂、成本较高，临床使用需复溶等缺点。 CN102451154A(201010520937. 3,方明）公开了一种硫酸奈替米星注射液及其制 备方法。其特征在于：每1000毫升注射液中含硫酸奈替米星5000万单位，抗氧剂0. 5~2g， 络合剂0. 1~Ig，抑值在5. 3~5. 7之间。其制备工艺为：在空气洁净度为百级条件下，将 适量配制用注射用水降溫至30°CW下，通氮气除氧，将处方量的抗氧剂、络合剂加入注射用 水中使完全溶解，将处方量的硫酸奈替米星加入上述溶液中，揽拌使完全溶解，用0. 05~ 0. 2% (g/ml)浓度的针用活性炭吸附，用1ym过滤器1套初滤脱炭，用构祿酸钢溶液调节 抑在5. 3~5. 7之间，揽拌均匀，用注射用水定容至全量，用0. 22/0. 22ym聚丙締折叠滤 忍过滤器1套和0. 22/0. 22ym聚酸讽微孔膜滤忍过滤器2套精滤除菌，在百级条件下灌封 (全过程充氮气），l〇〇°CW下辅助灭菌，灯检、包装即得。据信该项专利技术科学的组方及工艺 保证了硫酸奈替米星注射液的稳定性，无菌+辅助灭菌的制备方法，提高了药品的无菌保 证水平。令人遗憾的是该专利技术的技术效果并不理想。 W11] CN102525963B(201210027259. 6,普生）公开了 一种硫酸奈替米星冻干粉针 及其制备方法，将硫酸奈替米星和附加剂加水配成硫酸奈替米星混悬液，经冷冻干燥 得硫酸奈替米星冻干粉针，其中附加剂为包合分子和抑调节剂，包合分子选自白巧多 糖、P-环糊精、尿素、硫脈、P-环糊精衍生物、去氧胆酸和淀粉，抑调节剂选自碳酸 钢、碳酸氨钢、氨水、硫酸和憐酸。本专利技术所需辅料少，制备工艺简单，特别对冻干工艺进 行筛选优化，具有稳定性强、生物利用度高、生产成本低，质量安全可靠等特点。此外， CN103610653A(201310615602. 3,通用）公开了一种注射用硫酸奈替米星冻干粉的制备方 法，通过对工艺步骤的调整，如药物添加顺序的调整，W及对于溫度，时长、压力等参数的精 准控制，还对过滤的多层控制等，使得到的成品的品质获得了极大的提升，提高保存期限， 过程更加规范，适于推广。暂且不考虑运些粉针剂的技术效果，然而冻干粉针剂高昂的生 产工艺成本与运种廉价药品并不相称。 因此，提供一种具有优良药学性质的硫酸奈替米星注射液，W及制备运种注射液 的方法，仍是本领域技术人员非常期待的；例如期待所制备的硫酸奈替米星注射液具有优 良的化学稳定性等，运对于临床用药而言是非常有益的。
技术实现思路
为此，本专利技术的目的在于提供一种新的方法来制备硫酸奈替米星注射液，并且期 待运些方法制备的硫酸奈替米星注射液具有优异的质量指标和/或具有优异的稳定性。本 专利技术人出人意料地发现，使用本专利技术方法获得的硫酸奈替米星注射液具有一个或多个方面 的优异性质。本专利技术基于此发现而得W完成。 为此，本专利技术第一方面提供了一种硫酸奈替米星注射液，其中包含：硫酸奈替米 星、亚硫酸钢或亚硫酸氨钢、半脫氨酸、依地酸二钢或依地酸巧钢、和注射用水。 根据本专利技术第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含： 硫酸奈替米星1~20万U、 亚硫酸钢或亚硫酸氨钢1~lOmg、 半脫氨酸0. 1~2mg、 依地酸二钢或依地酸巧钢0. 05~Img、和 注射用水，适量，加至1ml。 根据本专利技术第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含： 硫酸奈替米星2~10万U、 亚硫酸钢或亚硫酸氨钢2~8mg、 半脫氨酸0. 2~Img、 阳0巧]依地酸二钢或依地酸巧钢0. 1~0. 6mg、和 阳0%] 注射用水，适量，加至1ml。 根据本专利技术第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含： 硫酸奈替米星2~10万U、 亚硫酸钢或亚硫酸氨钢2~8mg、 半脫氨酸0. 2~Img、 依地酸二钢或依地酸巧钢0. 1~0. 6mg、和 注射用水，适量，加至1ml。 根据本专利技术第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：硫 酸奈替米星2~10万U、 亚硫酸钢2~8mg、 半脫氨酸0. 2~Img、 依地酸二钢或依地酸巧钢0. 1~0. 6mg、和 注射用水，适量，加至1ml。 根据本专利技术第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含： 硫酸奈替米星2~10万U、 无水亚硫酸钢2~8mg、 半脫氨酸0. 2~Img、 依地酸二钢或依地酸巧钢0. 1~0. 6mg、和 注射用水，适量，加至1ml。 根据本专利技术第一方面任本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸奈替米星注射液，其中包含：硫酸奈替米星、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠、半胱氨酸、依地酸二钠或依地酸钙钠、和注射用水。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：方专，吴国庆，陈娟，张莲莲，王敬，江威，赵东明，
申请(专利权)人：成都天台山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51