用于治疗戈谢病的组合物和方法技术

本发明专利技术描述了用于治疗戈谢病的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗戈谢病的组合物和方法本申请是申请日为2010年7月28日、专利技术名称为“用于治疗戈谢病的组合物和方法”的专利技术专利申请No.201080042877.7的分案申请。相关申请案的交叉引用本申请要求2009年7月28日提交的美国第61/229,195号、2010年2月10日提交的美国第61/303,044号、2010年3月25日提交的美国第61/317,513号、2010年5月11日提交的美国第61/333,372号和2010年6月28日提交的美国第61/359,338号的优先权。上述申请的内容全部以引用的方式并入本文。背景戈谢病(Gaucherdisease)为以溶酶体酶、葡糖脑苷脂酶(GCB)缺乏为特征的常染色体隐性溶酶体贮积病。GCB使在白细胞和红细胞的膜中的鞘糖脂降解之后形成的糖脂葡糖脑苷脂水解。该酶的缺乏导致葡糖脑苷脂在位于戈谢病患者的肝、脾和骨髓中的巨噬细胞的溶酶体中大量积聚。这些分子的积聚引起多种临床表现，包括脾肿大、肝肿大、骨骼病症、血小板减少和贫血。(Beutler等，Gaucherdisease；在TheMetabolicandMolecularBasesofInheritedDisease(McGraw-Hill,Inc,NewYork,1995)第2625-2639页中)对于患该病的患者的治疗包括施用缓减骨痛的镇痛药、输注血液和血小板和在一些情形下实施脾切除术。对于经受骨侵蚀的患者有时需要关节置换术。已经将用GCB的酶替代疗法用作对戈谢病的治疗。对患有戈谢病的患者的当前治疗包括施用来源于用GCB表达构建体转染的人类胎盘或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的碳水化合物重塑GCB且所述碳水化合物重塑GCB分别称为阿糖脑苷酶或伊米苷酶(imiglucerase)。概述本专利技术部分地基于在施用给受试者(例如，患有戈谢病的受试者)时与伊米苷酶相比维拉苷酶(velaglucerase)引起较少免疫响应(例如，产生较少抗体，例如，产生较少中和抗体)的发现。本专利技术特别涉及用于为患有戈谢病的受试者选择治疗、为维拉苷酶治疗(例如，单独或与另一疗法组合)选择受试者的组合物和方法、用于减少在经受对戈谢病的治疗的受试者中的注射部位反应的方法及治疗戈谢病的方法。本专利技术也特别涉及在对戈谢病进行治疗的受试者中测定抗体产生，例如中和抗体产生的方法。在一些方面，本专利技术的特点在于一种治疗患有戈谢病(例如，I型戈谢病)的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：通过静脉内输注经小于2小时，例如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟的时间对所述受试者施用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)，由此治疗所述受试者。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)施用不止一次且各额外剂量的葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)通过经小于2小时，例如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟的时间静脉内施用给所述受试者来施用。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)以15-60U/kg(例如，30U/kg-60U/kg，例如15U/kg、30U/kg、45U/kg或60U/kg)的剂量、以等于或小于22.5U/kg的剂量、以在22.5U/kg和37.5U/kg之间的剂量、以在37.5U/kg和52.5U/kg之间的剂量或以等于或大于52.5U/kg的剂量施用。在一些实施方案中，葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)以2.5U/kg-60U/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)每隔一周施用。在其他实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)每周施用。在一些实施方案中，所述维拉苷酶通过静脉内输注例如以2.5U/kg的剂量每周施用3次。在一些实施方案中，一种或多种剂量(例如，本文所述的剂量)的输注经60分钟发生。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法为维拉苷酶且所述方法包括以下步骤：用诸如灭菌注射水的药学上可接受的载体重构冻干的维拉苷酶(例如，用2.2mL灭菌注射水重构200单位小瓶或用4.3mL灭菌注射水重构400单位小瓶)，由此形成溶液，例如，其中在加入所述灭菌注射水之后不振荡所述小瓶；任选地检查所述小瓶中的溶液(且，例如任选地测定所述溶液是否变色或是否存在微粒物质，且如果所述溶液变色或存在微粒物质，则任选决定不使用所述溶液)；移出一定量的溶液以提供预选剂量(例如，本文所述的剂量，诸如15U/kg、30U/kg、45U/kg或60U/kg)；例如在100mL适合于静脉内施用的0.9％氯化钠溶液中稀释所述量的溶液，由此形成稀溶液；任选轻轻摇动所述稀溶液，但不振荡所述稀溶液；和通过静脉内输注向所述受试者施用所述稀溶液，例如，其中经1小时或以1U/kg/min的速率施用所述稀溶液。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法以2U/kg/min、1.5U/kg/min、1U/kg/min或0.5U/kg/min的输注速率施用。在一些实施方案中，所述施用包括家庭疗法(例如，在受试者的家、工作场所或其他非临床(例如，非医院)环境中)。在一些实施方案中，所述施用(例如，经输注)由保健专业人员(例如，护士或医师助理)进行。例如，如果受试者例如在施用(例如，经输注)所述葡糖脑苷脂酶替代疗法一次、两次或三次之后，没有经历不良事件(AE)(例如，药物有关的严重AE或输注有关的AE，例如本文所述的事件)，则所述受试者适宜接受家庭疗法以便进行后续施用。在另一方面，本专利技术提供一种鉴定适合于(例如，有希望)用葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，维拉苷酶)治疗的受试者的方法。所述方法包括评估(例如，例如通过本文所述的诸如ELISA或放射免疫沉淀测定(RIP)的方法测量)例如来自所述受试者的样品中是否存在葡糖脑苷脂酶替代疗法(例如，当前正对所述受试者施用的疗法)(例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体(例如，中和抗体)(例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体)且将所述疗法的抗体的测量值与标准(例如，阴性对照)进行比较。例如，如果所述受试者具有大于阴性对照(例如，在ELISA中的阴性对照)测量值的抗体测量值，则所述受试者被鉴定为具有所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体。例如，如果所述测量值比所述标准的值大例如5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％以上，则所述受试者任选被鉴定为适合于用备选的戈谢病治疗(例如，用维拉苷酶治疗)进行治疗。在一些实施方案中，所述样品为血液或血清样品。在一些实施方案中，所述样品已被改良。例如，抗体测量值通过使样品与分析试剂、例如经标记的试剂(例如，经标记的葡糖脑苷脂酶)和/或底物或细胞、例如与葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体结合的底物或细胞接触来获得。在一些实施方案中，所述抗体测量值从已经富含抗体的样品、例如血液或血清样品的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其中包含：维拉苷酶、冻干保护剂、缓冲盐和稳定剂。

【技术特征摘要】
2009.07.28 US 61/229,195;2010.02.10 US 61/303,044;1.一种药物组合物，其中包含维拉苷酶、柠檬酸、聚山梨醇酯20、柠檬酸钠和蔗糖。2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是液体组合物。3.权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是重构的溶液。4.权利要求3所述的药物组合物，其中包含约2.5mg/mL维拉苷酶、约50mg/mL蔗糖、约12.9mg/mL柠檬酸钠二水合物、约1.3mg/mL柠檬酸单水化物和约0.11mg/mL聚山梨醇酯20。5.权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物是用灭菌注射水重构的。6.权利要求5所述的药物组合物，其中还包含氯化钠。7.权利要求1－6中任一项的药物组合物，其中所述组合物与肠胃外施用相容。8.权利要求7所述的药物组合物，其中所述肠胃外施用是静脉内、皮内或皮下施用。9.权利要求1－6中任一项所述的药物组合物，其中包含无菌稀释剂、抗细菌剂或抗真菌剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂或用于调节张力的试剂中的一种或多种。10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述无菌稀释剂选自无菌注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油和丙二醇。11.权利要求9所述的药物组合物，其中所述抗细菌剂或抗真菌剂选自苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞。12.权利要求9所述的药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·F·丹尼尔，M·W·哈特莱因，
申请(专利权)人：夏尔人类遗传性治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US